《Frontiers in Public Health》：Nonlinear associations of birth weight and gestational age with initial newborn hearing screening referral in a large Chinese neonatal cohort
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背景（Background）：潜在的新生儿听力筛查（Newborn Hearing Screening, NHS）与遗传性耳聋基因筛查（Genetic Screening for Deafness）并存时的危险因素尚不清楚，给听力损失的预防带来挑战。尽管已知孕
背景（Background）：潜在的新生儿听力筛查（Newborn Hearing Screening, NHS）与遗传性耳聋基因筛查（Genetic Screening for Deafness）并存时的危险因素尚不清楚，给听力损失的预防带来挑战。尽管已知孕周（Gestational Age, GA）和出生体重（Birth Weight, BW）影响听觉发育，但由于缺乏大样本验证，其与新生儿听力筛查转诊（Referral）的关联仍存在争议。
方法（Methods）：本研究为回顾性基于人群的队列研究，纳入76,460例接受同期新生儿听力及基因筛查的新生儿。研究人员采用限制性立方样条（Restricted Cubic Splines, RCS）和分段两线模型（Piecewise Linear Model）识别BW和GA与首次听力筛查转诊、复筛结果及基因筛查结果关联的阈值效应。敏感性分析纳入性别和Apgar评分进行调整。
结果（Results）：研究人员发现BW、GA与首次听力筛查转诊风险呈非线性U型关联。BW的转折点为3,297 g，GA的转折点为39.19周。低于或高于这些转折点，新生儿首次听力筛查转诊比值比（Odds Ratio, OR）均升高。第二次听力筛查及基因筛查结果与BW和GA均无显著关联。性别分层显示男婴首次筛查转诊风险更高，GA呈相似非线性模式。调整Apgar评分后结果稳健，转折点分别为BW 3,297 g和GA 39.27周。
结论（Conclusion）：BW和GA仅与首次听力筛查转诊相关，最低转诊风险出现在约3.3 kg和39周孕周附近，这可有助于识别首次筛查后需密切随访的新生儿。
论文解读：《出生体重与孕周和新生儿首次听力筛查转诊的非线性关联——基于中国大型新生儿队列的研究》
本文发表于《Frontiers in Public Health》。
一、研究背景与立项依据
听力损失（Hearing Loss, HL）是重要的公共卫生问题，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）报道全球超5%人口患致残性HL，其中含3400万儿童。HL的致病因素涵盖遗传、生物、心理及环境因素，围生期高危因素包括缺氧、出生窒息、高胆红素血症、低出生体重（Low Birth Weight, LBW）等。极LBW（<1500 g）与早产（Preterm Birth, GA<37周）是神经发育障碍及感觉障碍的已知危险因素，但BW和GA在全谱范围内与新生儿听力筛查（Universal Newborn Hearing Screening, UNHS）转诊（Referral，即初筛未通过需复查或进一步诊断）的具体关联形式及阈值尚未明确，且少见与同期遗传性耳聋基因筛查结果的交叉分析。为此，研究人员开展本大样本回顾性队列研究，旨在量化BW和GA与初筛转诊、复筛转诊及基因筛查阳性关联的潜在非线性关系，并确定最佳低风险区间转折点，以指导临床精准随访。
二、主要关键技术方法
研究人员收集北京市24家妇幼保健机构2019—2020年行同期新生儿听力及遗传性耳聋基因筛查的数据，初始93,465例，排除关键信息缺失后最终纳入76,460例。听力初筛于出生后72 h内采用瞬态诱发耳声发射（Transient Evoked Otoacoustic Emission, TEOAE），未通过者于42 d内进行复筛（TEOAE或联合自动听性脑干反应 Automated Auditory Brainstem Response, AABR），新生儿重症监护室（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）患儿出院前行AABR筛查；基因筛查靶向检测GJB2、SLC26A4、GJB3及线粒体12S rRNA（mtDNA 12S rRNA）共15个变异位点。收集BW（g）、GA（周）、性别、胎儿数、居住地及1/5/10 min Apgar评分。统计学采用SAS 9.4与R 4.2.0，分类变量用χ2检验，连续变量用t检验或方差分析（Analysis of Variance, ANOVA）；采用R中'rms'包行限制性立方样条（Restricted Cubic Splines, RCS）分析（4个节点位于第5、35、65、95百分位数）并以最低OR为参照，互相校正BW与GA；用似然比检验评估非线性，分段两线模型（Piecewise Two-Line Model）确定转折点及分段OR；行性别分层分析及调整Apgar评分的敏感性分析，以p<0.05为差异有统计学意义，采用完全病例分析处理缺失值。
三、研究结果
3.1 研究人群一般特征（General characteristics of study population）
最终队列76,460例，早产率7.2%，单胎96.2%。初筛转诊率3.4%（2626/76460），复筛转诊率0.6%（423/76460），基因筛查阳性率4.9%（3763/76460）。初筛转诊组平均BW（3221.1±607.1 g）低于通过组（3293.1±484.4 g），平均GA（38.3±2.2周）低于通过组（38.7±1.6周），男婴转诊比例高于女婴（p均<0.0001），而复筛及基因筛查组间BW、GA无显著差异。
3.2 出生体重、孕周与初筛转诊的关联（Associations of birth weight and gestational age with referral at initial hearing screening）
分段两线模型显示BW转折点3297 g（32.97×100 g）：BW≤3297 g时，每增100 g OR=0.94（95% CI 0.93–0.96, p<0.0001），即低BW段体重越高初筛转诊风险越低；BW>3297 g时，每增100 g OR=1.04（95% CI 1.02–1.06, p<0.0001），即高BW段体重越高转诊风险反而略升，呈U型曲线。GA转折点39.19周：GA≤39.19周时，每增1周 OR=0.86（95% CI 0.84–0.89, p<0.0001）；GA>39.19周时，每增1周 OR=1.17（95% CI 1.09–1.26, p<0.0001），亦呈U型非线性关联。RCS曲线确认上述非线性（p for non-linearity<0.0001）。
3.3 出生体重、孕周与第二轮听力筛查及基因筛查结果的关联（Associations of birth weight and gestational age with second hearing and genetic screening outcomes）
BW、GA与复筛转诊（p for non-linearity=0.173，总体p=0.289）及基因筛查阳性（均无统计学意义）均未显示显著非线性或线性关联，RCS曲线95%置信区间跨过OR=1。
3.4 性别分层分析（Sex stratification）
男女均呈U型非线性关联，男婴整体初筛转诊风险高于女婴（BW分层OR男vs女=1.45, 95% CI 1.34–1.57；GA分层OR=1.44, 95% CI 1.33–1.56，p均<0.0001），但转折点位置相近。
3.5 敏感性分析（Sensitivity analyses）
调整1/5/10 min Apgar评分后，BW转折点变为3297 g，GA转折点变为39.27周，分段OR及U型趋势与主要分析结果基本一致；复筛及基因筛查仍无显著关联；性别分层调整Apgar后结论不变，证实主要发现稳健。
四、讨论与结论总结
既往多关注LBW和早产对确诊HL的影响，本研究拓展至全谱BW和GA与筛查转诊的非线性U型关系，首次给出大样本下最低初筛转诊风险的转折点（≈3.3 kg, ≈39周GA）。初筛在生后早期受中耳积液、胎脂阻塞等 transient 因素影响，这些因素在BW偏离最佳值或GA不足/过度时更常见，故关联仅见于初筛而消失于复筛；基因筛查为靶向位点检测且与围生期生理参数无关，故无关联。男婴较高转诊风险可能源于外耳道解剖差异致耳声发射（Otoacoustic Emission, OAE）假阳性率偏高或性别发育易感性。局限性含回顾性设计残留混杂、缺NICU入住详情及确切筛查时刻、以转诊而非确诊听力损失为终点、无长期听力随访、人群限于北京待外部验证。
结论（Conclusion）： 在中国大型新生儿队列中，出生体重与孕周和首次新生儿听力筛查转诊呈非线性U型关联，最低转诊风险出现在约3.3 kg出生体重及39周孕周左右。男婴转诊风险显著高于女婴。第二次听力筛查结果及遗传性耳聋基因筛查结果与出生体重或孕周均无显著关联。上述发现提示出生体重和孕周仅影响首次听力筛查转诊，确定约3.3 kg和39周的最佳低风险区间可帮助在普遍新生儿听力筛查框架下识别需加强首次筛查后随访的新生儿。
