《Frontiers in Microbiology》：Relationships of oxidative stress, inflammation and gut microbiota with cognitive impairment in first-episode major depressive disorders: a pilot study in China
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摘要：目的：认知损害贯穿重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）全程，但认知损害与肠道菌群（gut microbiota, GM）及其预测代谢通路以及外周血指标之间的关系尚不清楚。研究人员旨在探讨这些关系。方法：纳入患者（n
摘要：目的：认知损害贯穿重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）全程，但认知损害与肠道菌群（gut microbiota, GM）及其预测代谢通路以及外周血指标之间的关系尚不清楚。研究人员旨在探讨这些关系。方法：纳入患者（n＝61）和健康对照（healthy controls, HCs；n＝84）。分析采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD?17）、认知功能评估——共识认知成套测验（MATRICS? Consensus Cognitive Battery, MCCB）、GM及其预测代谢通路，以及外周血指标包括同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和C反应蛋白（C?reactive protein, CRP）。结果：与HCs相比，MDD患者表现为显著认知损害、SOD水平升高、特定GM富集，以及涉及L?丙氨酸、丙酮酸和柳皮素（salicortin）的微生物预测代谢通路上调。在MDD患者中，柳皮素生物合成通路和L?丙氨酸相关代谢通路分别与Hcy和CRP呈负相关，而嘧啶脱氧核糖核苷酸de novo从头合成超通路（superpathway of de novopyrimidine deoxyribonucleotide biosynthesis）与SOD水平呈正相关。Blautia_caecimuris和Dysosmobacter_sp._NSJ?60的丰度与加工速度（processing speed）及注意/警觉（attention/vigilance）领域得分呈正相关；Enterocloster_aldenensis丰度与工作记忆（working memory）T分呈负相关。此外，6?姜酚类似物（6?gingerol analog）生物合成通路与加工速度T分呈负相关。结论：研究表明MDD患者GM及其预测代谢通路与认知功能和外周血指标密切相关，这些因子的差异可能通过氧化应激和炎症表现出来。
论文解读：《首发重性抑郁障碍认知损害与氧化应激、炎症及肠道菌群关系的试点研究》发表于Frontiers in Microbiology
研究背景与目的
认知损害（cognitive impairment）是重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）的核心特征，可贯穿病程并影响社会功能恢复，且常残留于症状缓解后。现有抗抑郁药对认知改善作用有限。肠道菌群（gut microbiota, GM）可通过"菌?肠?脑轴"（microbiota?gut?brain axis）参与神经精神疾病发生，但其与MDD认知损害的具体关联及与外周血氧化应激（oxidative stress, OS）、炎症指标的交互作用尚不明确。既往研究多纳入用药患者或仅用16S rRNA测序，分辨率不足。因此研究人员以首发未用药MDD患者为对象，探讨GM及其宏基因组预测代谢通路、外周血Hcy（同型半胱氨酸，homocysteine）、SOD（超氧化物歧化酶，superoxide dismutase）、CRP（C反应蛋白，C?reactive protein）与抑郁症状及MCCB（共识认知成套测验，MATRICS? Consensus Cognitive Battery）各认知域的关系，以阐明GM?代谢通路?外周血标志物?认知损害间的关联。
主要技术方法
研究设计为横断面病例对照研究。样本队列来源于广州医科大学附属脑医院精神科门诊/住院的首发、病程≤2年、未使用精神药物的MDD患者（n＝61，HAMD?17≥17分）及社区招募的性别、年龄、受教育年限、BMI匹配的健康对照（HCs, n＝84）。排除其他重性精神障碍、严重躯体疾病、近3月抗生素使用等。采集空腹外周血检测Hcy（酶法）、SOD（邻苯三酚自氧化法）、CRP（免疫透射比浊法）；采用MCCB评估加工速度（processing speed）、注意/警觉（attention/vigilance）、工作记忆（working memory）、词语学习（verbal learning）、视觉学习（visual learning）五个认知维度（年龄、性别、教育校正标准T分）；收集粪便进行宏基因组（metagenomic）测序（Illumina HiSeq X Ten，2×150 bp PE），用MetaPhlAn4进行物种注释，HUMAnN3进行功能通路注释；采用α/β多样性分析、LEfSe（线性判别分析效应量，Linear Discriminant Analysis Effect Size）差异菌种及通路分析、Spearman相关性分析探讨GM/通路与临床指标及认知域的相关性，显著性水准α＝0.05（双侧）。
研究结果
3.1 受试者临床特征（Clinical characteristics of participants）
MDD组与HC组在性别、年龄、受教育年限、BMI及血清Hcy、CRP水平上无显著差异（p＞0.05）。MDD组MCCB各维度T分均显著低于HCs（p＜0.05），血清SOD活性显著高于HCs（p＝0.029）。
3.2 两组微生物结构（Microbial structure in the two groups）
基于Shannon指数、Simpson指数的α多样性及基于Bray?Curtis距离的β多样性在MDD组与HC组间均无显著差异（p＞0.05）。
3.3 两组肠道微生态差异（Differences in gut microecology between the two groups）
LEfSe分析显示MDD组富集毛螺菌科（Lachnospiraceae）、真杆菌目（Eubacteriales）、韦斯氏菌属（Vescimonas）、Vescimonas coprocola、Dysosmobacter、未分类真杆菌目（unclassified Eubacteriales）、产黄瘤胃球菌（Alistipes finegoldii）、Ruminococcaceae bacterium AM28?23LB及Dysosmobacter sp. NSJ?60；HC组富集放线菌门（Actinobacteria，尤双歧杆菌科Bifidobacteriaceae）、Enterocloster aldenensis、Blautia caecimuris、Anaerostipes、Anaerostipes hadrus、Bifidobacterium pseudocatenulatum等。预测代谢通路方面，MDD组丙酮酸发酵生成丙酸II、柳皮素（salicortin）生物合成、L?丙氨酸（L?alanine）发酵超通路及L?丙氨酸降解V、VI通路上调；HC组6?姜酚类似物（6?gingerol analog）生物合成、淀粉生物合成、双歧杆菌支路（Bifidobacterium shunt）及嘧啶核糖核苷降解、补救、嘧啶脱氧核糖核苷酸de novo从头合成超通路上调。
3.4 肠道菌群、外周血指标与认知功能的相关性（Correlation between the gut microbiota, the peripheral and cognitive function）
差异菌属丰度与外周血Hcy、SOD、CRP及HAMD?17评分无显著相关。认知相关性：Blautia_caecimuris丰度与加工速度（r＝0.295, p＝0.021）及注意/警觉（r＝0.408, p＝0.001）呈正相关；Dysosmobacter_sp._NSJ?60丰度与注意/警觉呈正相关（r＝0.290, p＝0.024）；Enterocloster_aldenensis丰度与工作记忆T分呈负相关（r＝?0.257, p＝0.046）。外周血指标中，CRP与工作记忆T分正相关（r＝0.373, p＝0.018），SOD与词语学习T分负相关（r＝?0.327, p＝0.039）。
3.5 肠道功能通路与临床特征的相关性（Correlation between gut functional pathways and clinical traits）
柳皮素生物合成通路丰度与血清Hcy负相关（r＝?0.255, p＝0.049）；L?丙氨酸相关代谢通路（L?丙氨酸发酵超通路及L?丙氨酸降解VI、V）与CRP负相关（r＝?0.289, p＝0.025；r＝?0.306, p＝0.017）；嘧啶脱氧核糖核苷酸de novo从头合成超通路与SOD活性正相关（r＝0.279, p＝0.030）；6?姜酚类似物生物合成通路与加工速度T分负相关（r＝?0.298, p＝0.020）。
讨论与结论总结
讨论指出MDD患者存在全面认知损害及氧化应激标志SOD升高，伴特定GM（如Lachnospiraceae、Vescimonas等）富集及丙氨酸、丙酮酸、柳皮素相关代谢通路上调，部分菌种（Vescimonas、Ruminococcaceae）增加可能是急性期代偿性产丁酸（butyrate，短链脂肪酸short?chain fatty acid, SCFA）反应，可解释CRP未显著升高；而Lachnospiraceae等可影响碳水化合物代谢及抑郁症状。L?丙氨酸代谢通路与CRP负相关提示其具抗炎/抗氧化代偿作用，柳皮素生物合成与Hcy负相关亦支持抗炎症/抗氧化代偿。SOD与嘧啶脱氧核糖核苷酸de novo合成超通路正相关反映氧化还原关联。认知相关发现：产丁酸菌Blautia_caecimuris和Dysosmobactersp. NSJ?60与加工速度、注意/警觉正相关，提示潜在保护性作用；Enterocloster_aldenensis与工作记忆负相关可能与隐匿性炎症有关；6?姜酚类似物生物合成通路与加工速度负相关，可能通过促活性氧（reactive oxygen species, ROS）影响神经元。研究局限为横断面设计、宏基因组预测通路未配血代谢组验证、样本量较小限制中介/网络分析。
结论（翻译）
本研究表明，首发MDD患者的认知功能、SOD活性及GM与其预测代谢通路均发生改变。GM及其预测代谢通路与认知表现和外周血指标（SOD活性、Hcy及CRP水平）密切相关。在这些患者中，肠道菌群可能通过代谢上调与氧化应激及抗炎反应相关的通路来对抗疾病相关应激，同时可能通过破坏兴奋性神经递质谷氨酸（glutamate）代谢平衡而促进抑郁症状。益生菌Dysosmobactersp. NSJ?60和Blautia与认知功能显著相关，未来针对MDD认知损害的干预可考虑补充富含Dysosmobactersp. NSJ?60和Blautia的益生菌。由于本研究为横断面且未包含血液代谢组学数据，上述结论仅能确立相关性而非因果，未来应纳入血液代谢组学进一步验证。
