早期2型糖尿病肾病患者外周动脉粥样硬化列线图预测模型的建立与验证：一项基于医院的回顾性研究

《Frontiers in Endocrinology》：Development and validation of a nomogram for predicting peripheral atherosclerosis in early-stage type 2 diabetic kidney disease: a retrospective hospital-based study

　　

摘要：引言：微血管病变是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的常见并发症。糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)作为典型的微血管并发症，与外周动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)相互作用，显著增加不良心血管事件风险。目的：探讨早期T2DM-DKD患者发生外周AS的危险因素，并建立个体化列线图(nomogram)预测模型。方法：研究人员开展单中心回顾性研究，纳入2015年3月至2021年8月于北京大学国际医院住院的早期T2DM-DKD患者392例。根据外周动脉超声结果分为外周AS组(AS+DKD组，n=294)和单纯DKD组(DKD-only组，n=98)。收集临床资料及实验室参数，计算中国内脏脂肪指数(Chinese Visceral Adiposity Index, CVAI)。采用单因素及多因素logistic回归分析筛选外周AS的独立影响因素，应用R软件构建列线图模型，通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线、校准曲线及决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估模型预测效能。结果：早期T2DM-DKD患者外周AS发生率为75.00%。多因素logistic回归显示，CVAI升高(OR=1.034，95% CI：1.010–1.058)、年龄增加(OR=1.054，95% CI：1.018–1.090)及空腹C肽(fasting C-peptide, FCP)降低(OR=0.771，95% CI：0.608–0.978)是外周AS的独立危险因素(均P<0.05)。年龄单独模型、年龄+FCP模型及年龄+FCP+CVAI联合模型的ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为0.814(95% CI：0.765–0.863)、0.825(95% CI：0.776–0.874)和0.837(95% CI：0.790–0.884)；两两DeLong检验显示联合模型AUC显著大于年龄单独及年龄+FCP模型(P均<0.05)。基于上述三指标构建列线图，Bootstrap校正校准曲线显示预测概率与观测频率吻合良好，DCA证实模型具有显著临床净获益。结论：CVAI单独对早期T2DM-DKD患者外周AS预测价值有限，但整合CVAI、年龄及FCP的联合列线图具有良好的区分度、校准度及临床实用性，有助于早期识别高危患者并改善预后。

论文解读：早期2型糖尿病肾病患者外周动脉粥样硬化列线图预测模型的建立与验证

研究背景与意义

糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)最常见且严重的慢性微血管并发症之一，20%–40%的糖尿病患者会发展为DKD。DKD不仅导致慢性肾功能不全，还显著增加心脑血管事件风险及死亡率。DKD与动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)之间存在密切交互作用——糖脂代谢异常及肾脏损伤促进AS发生发展，而AS诱导的肾血管病变又加重肾功能恶化，形成心-肾-代谢(cardio-renal-metabolic, CKM)恶性循环。早期DKD（微量白蛋白尿期）患者已可能存在较高比例的周围血管病变，但目前针对早期T2DM-DKD合并外周AS的风险预测工具较为匮乏。传统肥胖指标（如BMI、腰围）不能准确反映亚洲人群体脂分布特点，影像学评估内脏脂肪又有费用高、有辐射等局限。中国内脏脂肪指数(Chinese Visceral Adiposity Index, CVAI)是专为亚洲人群设计、无创评估内脏肥胖的指标，已被证实可预测糖尿病及心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)风险，但在早期DKD人群中对外周AS的预测价值尚不清楚。此外，空腹C肽(fasting C-peptide, FCP)可较准确地反映T2DM患者内生胰岛β细胞功能，其与早期DKD患者外周AS的关系亦需探讨。因此，研究人员开展此项单中心回顾性研究，旨在分析CVAI与早期T2DM-DKD患者外周AS的关联，并构建含CVAI、年龄及FCP的个体化列线图(nomogram)预测模型，为早期心血管风险分层及临床决策提供依据。该论文发表于《Frontiers in Endocrinology》。

主要技术方法与研究对象

研究人员采用单中心回顾性队列设计，纳入2015年3月—2021年8月于北京大学国际医院住院且符合纳入排除标准的早期T2DM-DKD患者共392例（早期DKD定义为尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) 30 mg/g ≤ UACR < 300 mg/g，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥60 mL/min/1.73 m²）。根据颈动脉及下肢动脉彩色多普勒超声是否存在硬化斑块，分为AS+DKD组(n=294)与DKD-only组(n=98)。采集一般临床资料、血压、用药史及实验室生化指标（包括空腹血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、血脂四项、血清肌酐(serum creatinine, sCr)、FCP等）。CVAI按性别特异性公式计算：男性CVAI=-267.93+0.68×年龄+0.03×BMI+4.00×腰围(waist circumference, WC)+22.00×log₁₀(甘油三酯(triglycerides, TG))?16.32×高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)；女性CVAI=-187.32+1.71×年龄+4.23×BMI+1.12×WC+39.76×log₁₀(TG)?11.66×HDL-C。统计学分析采用SPSS 31.0及R 4.2.1软件，连续变量以均数±标准差表示并行t检验，分类变量以频数(%)表示并行χ²检验；方差膨胀因子(variance inflation factor, VIF)评估多重共线性(VIF<10为无严重共线性)；单因素分析中P<0.05的变量进入二分类多因素logistic回归筛选独立危险因素；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线并计算曲线下面积(area under the curve, AUC)、敏感度、特异度，行DeLong检验比较模型差异；使用R软件rms包构建列线图，Bootstrap自抽样及十折交叉验证进行内部验证，绘制校准曲线及计算一致性指数(concordance index, C-index)，行决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估临床净获益。缺失值<5%者采用多重插补法处理。以P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果

3.1 基线特征(Baseline characteristics)

共纳入392例早期T2DM-DKD患者（男245例，女147例），平均年龄57.01±15.47岁，外周AS检出率为75.0%(294/392)。组间比较显示AS+DKD组年龄更大、糖尿病病程更长，CVAI、HDL-C及sCr水平更高，而体重指数(body mass index, BMI)、舒张压(diastolic blood pressure, DBP)、FCP、餐后2小时C肽(2-hour C-peptide, 2hCP)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)及eGFR水平更低（均P<0.05），性别比例无显著差异。

3.2 早期T2DM-DKD合并外周AS的单因素分析(Univariate analysis of early-stage T2DM-DKD with peripheral AS)

单因素分析结果同上基线对照，确认年龄、病程、CVAI、HDL-C、sCr升高及BMI、DBP、FCP、2hCP、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、eGFR降低与外周AS存在组间差异（P<0.05），为后续多因素分析提供候选变量。

3.3 早期T2DM-DKD患者外周AS的多因素logistic回归分析(Multivariate logistic regression analysis of peripheral AS in early-stage T2DM-DKD patients)

VIF均<5（范围1.191–3.133），无严重多重共线性。多因素logistic回归显示，在校正混杂因素后，CVAI升高(OR=1.034，95% CI：1.010–1.058，P=0.005)、年龄增加(OR=1.054，95% CI：1.018–1.090，P=0.003)及FCP降低(OR=0.771，95% CI：0.608–0.978，P=0.032)是早期T2DM-DKD患者发生外周AS的独立危险因素/保护因素。糖尿病病程、WC、BMI、用药史、DBP、TG、HDL-C、ALT、eGFR在多因素模型中无统计学意义。

3.4 早期T2DM-DKD患者外周AS列线图预测模型的建立与性能评价(Development and performance evaluation of a nomogram prediction model for peripheral AS in early-stage T2DM-DKD patients)

基于独立危险因素构建三个递进模型：年龄单独(AUC=0.814，95% CI：0.765–0.863，敏感度87.4%，特异度62.2%)、年龄+FCP(AUC=0.825，95% CI：0.776–0.874，敏感度85.0%，特异度68.4%)、年龄+FCP+CVAI联合模型(AUC=0.837，95% CI：0.790–0.884，敏感度87.1%，特异度68.4%)。DeLong检验示联合模型AUC显著高于年龄单独模型(AUC差值=0.0229，P=0.0274)及年龄+FCP模型(AUC差值=0.0120，P=0.0431)；年龄单独与年龄+FCP模型AUC差异无统计学意义(P=0.2295)。研究人员据此以年龄、CVAI、FCP为变量构建可视化列线图。十折交叉验证得中位C-index为0.80(范围0.70–0.92)，Brier评分中位0.10，平均校准误差(Eavg)中位0.02，最大校准误差(Emax)中位0.16，校准可靠性指数(U)中位0.14。Bootstrap校正校准曲线显示预测概率与观测频率吻合良好。DCA显示阈值概率0–94%范围内模型临床净获益大于"全部干预"与"全部不干预"策略，最大净获益约0.75，证实模型具临床应用价值。

讨论与结论总结

研究人员指出，早期T2DM-DKD患者外周AS检出率高达75%，印证微量白蛋白尿期已普遍存在血管病变，符合CKM综合征理念。CVAI每增加1个单位（近似1-SD增幅），外周AS风险增加3.4%，独立于年龄等传统因素，说明CVAI可捕捉内脏脂肪相关而年龄不能完全替代的代谢-血管风险信息，但其单独预测效能弱于年龄(AUC≈0.567 vs. 年龄单独0.814)，作为单一指标预测力有限；将CVAI加入含年龄和FCP的模型可微小但显著提升判别力。年龄本身是AS经典不可干预危险因素，在DKD背景下长期糖脂代谢紊乱加速血管老化使其预测作用更突出。FCP降低（反映胰岛β细胞功能减退）是AS的保护因素方向（OR<1），提示相对保留的内源性C肽可能具抗炎、抗氧化等血管保护作用，胰岛功能衰退或间接加重代谢紊乱与血管损害，但具体机制需前瞻性研究验证。本研究构建的含CVAI、年龄、FCP三变量的列线图所需指标均为临床常规检测、计算简便、无创经济，适合早期DKD门诊及住院患者快速风险评估，弥补了该人群外周AS预测工具的不足。局限性包括单中心回顾性设计潜在选择偏倚（AS组合并症多、他汀使用率高致部分血脂指标反向）、样本量有限需多中心外部验证、未测炎症及脂肪因子等分子标志物、缺乏硬终点远期随访。未来需开展多中心前瞻性队列验证模型，并探索内脏脂肪因子介导通路及针对性干预内脏肥胖能否降低血管事件。

结论（翻译）：

综上，CVAI升高、年龄增加及FCP降低是早期T2DM-DKD患者外周AS的独立危险因素。基于CVAI、年龄及FCP构建的列线图预测模型具有良好的判别能力、校准度及临床实用性，可用于早期DKD患者的心血管风险分层与个体化预警。将CVAI纳入常规临床评估、重视内脏肥胖精准管理、保护胰岛β细胞功能并对血管病变实施早期干预，有助于打断DKD与AS间的恶性循环，降低心血管风险并改善患者长期预后。需注意CVAI单独在早期T2DM-DKD人群中对外周AS预测能力较弱，其与年龄、FCP联用才具实质增益，该列线图可辅助早期识别高危患者，但不应忽视CVAI单独的预测局限性。