《Basic and Clinical Andrology》：Thyroid stimulating hormone (TSH): does it live up to its promises in the andrology laboratory?
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本研究旨在探讨TSH水平与精液参数之间的关联，并考虑年龄、BMI、吸烟及饮酒等因素的影响。2021至2023年间，研究人员在德国某生殖医学中心纳入346名育有不育的男性患者进行检测记录。研究记录了年龄、BMI、吸烟及详细饮酒情况，并在每位患者采集精液的同时采集
本研究旨在探讨TSH水平与精液参数之间的关联，并考虑年龄、BMI、吸烟及饮酒等因素的影响。2021至2023年间，研究人员在德国某生殖医学中心纳入346名育有不育的男性患者进行检测记录。研究记录了年龄、BMI、吸烟及详细饮酒情况，并在每位患者采集精液的同时采集血液样本，测定TSH、FSH、LH probe应是 FS H、LH、催乳素（prolactin）、睾酮（testosterone）水平及LH与睾酮的比值。采用Spearman相关系数分析激素间的相关性，并依据世界卫生组织（WHO）参考值将精液参数二分类后进行统计分析。结果显示，平均年龄和BMI分别为35.8±7.43岁和27.1±4.54 kg/m2。在所有参与者中，37%报告有吸烟习惯，每日饮酒者占3%，每周饮酒者占35%，每月饮酒者占44%，不饮酒者占17%。研究共记录309例TSH水平，正常范围设定为0.4～4 mIU/L，95%的参与者处于该范围内；仅1%低于下限，4%高于上限。TSH水平未受年龄、BMI、吸烟、饮酒或季节的显著影响。研究发现TSH与催乳素呈正相关（r=0.199，p=0.0001）。Logistic回归分析显示，当TSH值处于正常范围时，精子计数显著更高（比值比[OR]：1.302，P=0.043；95%置信区间[CI]：1.009～1.681）。研究结论指出，该地区TSH异常的男性患者并不常见（5%），男科实验室中甲状腺检测的进一步研究仍有必要。鉴于全球范围内甲状腺功能障碍的增加趋势，建议对不育夫妇双方均常规进行TSH评估。
## 研究背景
不孕不育是影响全球超过1亿人的重大公共卫生问题，其中男性因素约占50%且呈上升趋势。临床精液分析作为男性不育诊断与治疗的基础工具，其各项指标近年来持续恶化。在众多病因中，内分泌与代谢紊乱（包括低促性腺激素性性腺功能减退、糖尿病、肥胖及肾上腺功能障碍）已明确与男性生育力受损相关。此外，甲状腺功能异常也可能影响男性生育力，尽管该领域研究有限且结论存在争议。已知甲状腺激素受体在人类睾丸中表达，可调节塞尔托利细胞（Sertoli cells）和莱迪希细胞（Leydig cells）的功能，且甲状腺激素参与青春期前后睾丸生理过程。然而，甲状腺在成年睾丸中的作用及其对精液参数和人类男性生育力的影响程度仍不明确。
甲状腺功能异常在普通人群中较为常见，甲状腺功能亢进症患病率约1%，甲状腺功能减退症约6%。全球范围内，临床辅助生殖技术（ART）指南并不推荐对无症状甲状腺功能障碍进行 Routine筛查。但近年来，德国等多国甲状腺检测率显著上升，研究期间年龄标准化TSH测量率从165/1000人升至238/1000人。值得注意的是，德国成人中临床诊断与未诊断的甲状腺疾病较为普遍，未诊断率达75%，这促使研究人员在哥廷根一家不育诊所开展回顾性研究，探讨TSH血清水平与精液参数的关联。
既往研究结果相互矛盾：Meeker等（2007）在美国大型队列中发现TSH与精液参数无关联；Nikoobakht等（2012）在甲状腺功能减退男性中同样报告无相关性；意大利与希腊研究亦得出类似结论。但Lisovskaya等（2021）发现不育中心男性甲状腺疾病发生率高于普通人群；Lotti等（2016）报告不育男性中亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism, SCH）占7.4%、亚临床甲状腺功能亢进占3.7%；巴基斯坦研究则显示TSH每升高1 mIU/L，精子计数降低5.9×10?/ml、精子活力降低2.7%。近期Bahreiny等的荟萃分析更指出SCH对精子质量参数的不利影响。基于此，研究人员利用346名德国男性队列数据，系统分析TSH与精液参数的关系。
## 关键技术方法
本研究采用回顾性队列设计，样本来源于2021～2023年德国哥廷根gyn-medicum生殖医学中心首次接受精液分析的346名男性（包括育有和不育者），排除无精子症、生殖道感染、激素补充治疗及放化疗患者。研究测量体重、身高计算BMI，通过问卷收集年龄、吸烟（是/否）及饮酒情况（无、偶尔[每月一次]、有时[每周一次]、经常[每日一次]）。精液样本通过手淫法采集，禁欲2～5天，按WHO（2021）指南进行宏观检查、体积测定及显微镜下精子浓度与活力评估。同日采集非空腹静脉血，采用电化学发光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA）经Cobas8000系统检测TSH、FSH、LH、催乳素和睾酮水平。统计分析采用SPSS 24.0软件，激素水平以中位数和四分位距表示，Pearson相关分析激素间关系，多变量logistic回归分析TSH与精液参数关联（按WHO参考值二分类），显著性水平设为p<0.05。
## 研究结果
**参与者人口学特征及激素水平**：346名男性平均年龄35.8±7.43岁，平均BMI 27.1±4.54 kg/m2，体重正常、超重和肥胖分别占37%、37%和26%。非吸烟者占63%，吸烟者37%；饮酒情况为：经常3%、有时35%、偶尔44%、无17%。所有性激素水平均在WHO定义的正常参考范围内。在309例TSH检测中，95%处于正常范围（0.4～4 mIU/L），1%低于下限，4%高于上限。
**激素水平与精液参数**：激素水平均呈非正态分布。仅发现TSH与催乳素存在显著正相关（r=0.199，p=0.0001），TSH与LH呈负相关趋势（r=-0.101，p=0.073）。多变量logistic回归分析显示：年龄影响精子计数、浓度及总活力和渐进活力；TSH正常范围内时精子计数显著更高；TSH>4 mIU/L的少数参与者中，精子参数异常频率更高。
## 讨论
本研究创新性地在德国生育诊所探讨了TSH水平与精液参数的关联，并综合考虑生活方式因素。与Trummer等（2001）的研究共同构成了德国少数详细报告TSH与精子质量关系的文献。研究发现正常TSH水平与较高精子计数相关，浓度和活力亦呈改善趋势（虽未达统计学显著性，但具有临床意义）。这一发现与中国Zhang等的研究结果一致，后者在8478名生育问题男性中证实游离T?（free T?, FT?）水平与精子活力正相关，游离T?（free T?, FT?）与精子浓度弱相关。
然而，亚洲部分研究与本研究结论相左：Venkateswara Rao等在印度100名男性和Rehman等在巴基斯坦376名男性中均报告TSH升高与精液参数下降显著相关。本研究通过logistic回归纳入年龄、BMI、吸烟和饮酒四个混杂因素后发现，上述因素均不影响TSH与精子参数的关联，较既往仅调整年龄和BMI的研究更为全面。
全球范围内甲状腺疾病患病率约2%～6%，欧美成年人群高达6.6%。德国甲状腺激素处方量2006～2016年间显著增长，2021年左甲状腺素（levothyroxine）位列五大最常用处方药。鉴于本研究中TSH>4 mIU/L者精子参数异常频率更高，研究人员建议对不育夫妇进行甲状腺疾病筛查，这与近期综述和荟萃分析结论一致。但亦存在反对常规筛查的声音：Coreferrer等回顾性研究未发现轻度甲状腺功能障碍与精子质量的关联；Lotti团队和Trummer等同样报告TSH、FT?、FT?与精液参数无相关性。
地域差异可能是造成研究分歧的重要原因。碘和硒水平与地理位置密切相关的复杂关系，在甲状腺功能中起关键作用，未来研究需加以考量。本研究局限性包括：回顾性单中心设计限制外推性；异常TSH样本量小降低统计效能；仅以TSH评估甲状腺功能，缺乏T?和T?数据无法区分亚临床与显性甲状腺功能障碍；精子形态数据因记录不完整未纳入；观察者间变异未正式量化；部分差异未达统计学显著性需谨慎解读。需要更大规模前瞻性研究，包含完整甲状腺功能和标准化精液分析以验证本发现。
## 研究结论
TSH异常的男性患者在德国该地区并不常见（5%）。正常TSH水平与较高精子计数相关。男科实验室中甲状腺检测的进一步研究仍有必要。鉴于全球甲状腺疾病和碘缺乏的增加趋势，建议对不育夫妇双方均常规测量TSH水平。
