综述：分子ICU：组学、生物信息学与精准重症监护未来的入门指南

《Critical Care》：The molecular ICU: a primer on omics, informatics and the future of precision critical care

　　

重症监护领域已开展数百项呈中性结果的随机对照试验，部分原因在于干预措施在生物学上异质的人群中进行验证，稀释了有意义的治疗效应。脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和创伤性脑损伤（TBI）等综合征诊断将不同的病理生物学状态归为单一标签，限制了检测治疗应答亚组的能力。尽管高维组学技术已揭示这种生物学异质性，但该领域仍缺乏实用框架将这些发现转化为临床试验设计与床旁决策。本综述通过通路水平的框架解决精准重症监护的转化缺口。研究人员综合了基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的进展，强调其在捕获易感性、宿主反应、效应功能和实时生理状态中的作用。研究人员提出通路导向生物标志物作为临床可转化的特征，在保留生物学机制的同时实现便捷测量。研究人员阐述了通路富集、网络分析和多组学整合如何识别这些程序，以及特征选择如何推导用于临床的简约生物标志物组合。该方法还通过连接失调的分子程序与现有疗法，支持通路引导的药物重定位。综上，这些特征为预测性富集提供了框架，使受试者筛选与治疗机制相匹配，并促进其在适应性平台试验中的应用。本综述作为实用入门指南，概述了将组学转化为临床可操作工具所需的概念与方法。通过从综合征分类转向通路定义的生物学，其为生物标志物开发、试验设计和精准重症监护提供了框架。

引言

为何综合征失效：危重症的生物学异质性

数十年来，重症监护一直以综合征为核心定义单元。脓毒症、ARDS和TBI等综合征被视为连贯的疾病实体，作为统一人群纳入临床试验，并接受旨在广泛适用的干预治疗。然而尽管投入巨大科研努力，这些综合征仍未出现变革性疗法。重症监护领域的临床试验结果多为中性，导致资助机构耗费数亿美元却回报甚微，若不改变基础假设与设计策略，继续沿用类似方法的伦理合理性值得反思。危重症临床试验反复失败并非偶然，而是反映了疾病概念化的结构性缺陷——综合征是临床便利的分类标签，而非生物学真相。脓毒症、ARDS和TBI并非单一生物学实体，而是包含多样炎症、代谢、血管和免疫程序的异质综合征，即便临床表现相似。因此，在生物学多样人群中验证的疗法可能对部分患者有益而对其他患者无效，在试验层面掩盖了有意义的治疗信号，即治疗效应异质性（HTE）。过去十年，重症监护逐渐从综合征标签转向基于高维组学技术（包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学和多组学整合）的生物学亚组，结合先进生物信息学方法，已在脓毒症、ARDS和TBI中识别出协调的宿主反应通路和可重复的亚表型，这些亚表型在预后和部分治疗应答中存在差异。然而关键转化缺口依然存在：分子亚组已被发现且床旁快速识别已具备可行性，但常规临床决策的转化仍是下一阶段挑战。高维组学可定义分子状态，生物信息学可识别生物学模式，但仍需统一框架将这些发现转化为可操作的治疗策略。本综述引入“通路导向生物标志物”概念作为精准重症监护的转化框架，这类生物标志物是从协调分子程序中衍生的简约、生物学驱动的特征，在保留机制信息的同时适合临床实施。通过将数千个分子信号简化为清晰、具有生物学意义的通路特征，该框架架起了组学发现与临床试验及临床决策实际应用之间的桥梁。通过综合脓毒症、ARDS和TBI的证据，通路驱动的多组学方法可实现三大目标：更精准刻画患者潜在病理生物学、为重症监护试验提供优化的预测性富集生物学策略、加速机制匹配疗法的转化与落地。“分子ICU”的核心价值不在于测量更多生物标志物，而在于在通路水平组织生物学。

从床旁生物标志物到床旁组学

生物标志物是ICU中分子生物学与床旁决策的接口，可提供器官损伤和治疗应答的客观信号。ICU临床实践长期依赖少量单分析物标志物指导治疗决策，但这些标志物呈现出重复规律：临床实用的生物标志物往往生物学粒度较粗，而能提供深层机制见解的标志物仍无法临床应用。尚无单分析物能捕捉这些综合征的分子复杂性。直至近年，高维分子分析仍需集中式设施且周转时间与重症监护需求不匹配，这一瓶颈正逐步解除。尽管仍存在质量控制、金标准建立、多重分析能力、干扰物管理和生物标志物测量时间动力学等技术挑战，但多重免疫分析法和电化学生物传感器已可在数分钟内定量蛋白组合，靶向转录组面板可在30分钟内完成检测，台式核磁共振和微流控平台也日益支持快速代谢物分析。ARDS和脓毒症的前瞻性研究已证实，利用快速临床可部署平台可在床旁识别生物学亚表型，周转时间符合ICU决策需求。当前的限制已不再是能否在床旁测量生物学指标，而是能否将其用于治疗与机制的匹配。

超越单分析物思维：通路水平框架

超越单分析物思维需要新的转化单元，即“通路导向生物标志物”——反映协调生物学活性的简约、机制连贯的特征。与扩展单分析物组合或在床旁部署数千个组学特征不同，通路导向生物标志物通过反映特定系统内协同作用的分子群，捕捉个体患者的主导生物学程序，指示该系统在特定时刻的激活、抑制或衰竭状态，从而将数千个分子信号提炼为可解释的生物学读数，既保留组学的机制深度，又满足临床部署的实用性。构建通路导向生物标志物需要明确相关通路、通路内携带信号的标志物，以及同一临床综合征下患者的程序差异，这无法通过靶向测量少数候选分析物实现，必须依赖组学技术提供的无偏倚高维生物学测量，组学平台是识别通路导向生物标志物的发现引擎。

组学作为精准重症监护的发现引擎

组学指对整个类别的生物分子进行高维全面测量：基因（基因组学）、RNA（转录组学）、蛋白质（蛋白质组学）和代谢物（代谢组学）。理解各模态的测量内容与局限性，对解读多组学特征和设计生物学连贯、临床可操作的精准策略至关重要。基因组学是生物学蓝图，定义决定宿主反应遗传易感性的DNA序列，在急性疾病期间保持稳定（表观遗传改变除外），适合识别预先存在的危险因素和前瞻性富集策略，多基因风险评分可整合多个变异位点，在与临床变量联合时可增强预后模型，但基因组变异仅能解释危重症结局的小部分变异，缺乏机制可解释性，且无法捕捉驱动急性病程的动态宿主反应。转录组学是实时宿主反应指标，量化特定时刻细胞表达的RNA分子，可动态反映损伤或治疗后的基因活性，识别脓毒症和ARDS中与临床轨迹和免疫状态相关的亚表型，且可直接映射到干扰素信号、补体激活、代谢重编程等通路，提供机制见解与预后信息。RNA测序的可扩展性及新兴快速平台使转录组亚表型分型在ICU入院后数小时内即可完成，但RNA不稳定性对样本处理要求严格，转录丰度不能可靠预测蛋白水平活性，高维度易受批次效应和跨平台、跨队列过拟合影响。多数ICU转录组亚表型分型采用批量全血RNA，聚合了白细胞群的信号，掩盖了细胞类型或组织来源，限制了机制解读和理性治疗靶点选择。单细胞RNA测序（scRNA-seq）可分析单个细胞，识别批量数据中不可见的疾病相关细胞状态，但因成本高昂不适合大型临床队列，细胞解卷积方法（CIBERSORTx、MuSiC、BayesPrism）可利用纯化群体或scRNA-seq图谱的参考特征，从批量RNA中计算估算细胞类型比例和细胞类型特异性表达，实现对现有ICU队列的大规模回顾性细胞分辨率分析，二者结合为危重症的细胞分辨率亚表型分型提供了可行路径。蛋白质组学研究蛋白质的水平、修饰状态和相互作用，是细胞过程的主要功能驱动者。由于蛋白质执行基因编码的酶促、信号传导和调控功能，蛋白质组学特征比核酸类测量更接近临床表型的疾病生物学。血浆蛋白质组学已揭示脓毒症、ARDS和TBI中内皮激活、补体失衡、凝血功能障碍和器官靶向损伤的模式，与结局相关。蛋白质组学的核心优势是与功能病理生物学高度契合，蛋白质直接介导炎症、凝血、血管屏障破坏和器官衰竭，这些是危重症的核心病理过程，还可捕获转录后修饰（磷酸化、糖基化、蛋白水解切割），揭示转录组学之外的调控复杂性。目前已广泛使用的临床生物标志物（降钙素原、suPAR、IL-6、CRP、前降钙素原）均为蛋白质，印证了蛋白质组学发现的转化相关性。循环蛋白通常比RNA更稳定，简化了处理流程，支持储存样本的回顾性研究。但血浆蛋白质组的极端动态范围、高昂仪器成本、有限的跨平台一致性，以及急性期蛋白合成、清除和消耗的混杂效应，均限制了发现和验证。代谢组学分析代谢（“细胞代谢废物”）的小分子中间产物和终产物，提供酶活性、底物可用性和能量状态的功能读数。由于代谢物源自遗传、转录、蛋白和环境因素的下游，代谢组特征反映实时细胞状态，可即时洞察失调通路。危重症代谢组学已揭示能量代谢（乳酸、酮体、三羧酸循环中间产物）、氨基酸代谢（色氨酸-犬尿氨酸通路、支链氨基酸）、脂质介质（类二十烷酸、鞘脂）和氧化还原稳态（谷胱甘肽、氧化脂质）的重大扰动，与ARDS、脓毒症和TBI的临床参数相关。代谢组学的独特优势是其整合性：代谢物浓度反映基因、转录本、蛋白质和环境累积效应，提供生理状态的近端读数；不同于固定基因型或细胞特异性转录本，循环代谢物可通过常规采血获取；许多代谢物（乳酸、葡萄糖、肌酐、胆红素）已是临床常规检测项目，凸显转化可行性；代谢通路常可被药物调控，识别失调节点可为免疫代谢调节剂、氨基酸补充或脂质介质抑制等干预提供靶点。但代谢组学也存在显著局限：代谢物浓度对分析前变量（空腹状态、采样时间、溶血、储存温度、冻融循环）高度敏感，受饮食、药物和微生物组的混杂影响，且大量检测到的光谱特征未被注释，限制了重现性和生物学解读。微生物组是宿主反应的对应组成部分，其表征微生物群落的组成和多样性，并通过16S rRNA基因测序或鸟枪法宏基因组学将其与宿主反应和结局关联。宏基因组下一代测序（mNGS）可对临床标本进行无偏倚测序以识别病原体，无需靶向检测即可检出细菌、真菌、病毒和寄生虫。微生物组研究证实菌群失调参与肺炎、ARDS和脓毒症的宿主反应异质性：ARDS患者肺微生物组富集肠道相关细菌，与肺泡和全身炎症相关，且肺部微生物群组成可独立预测机械通气患者结局；脓毒症患者的肠道菌群失调与死亡率相关，并通过肠-肺轴调节继发感染易感性。最新证据表明病原体特征本身可独立影响宿主反应亚表型分配，肠杆菌目感染与高炎症脓毒症亚表型强相关，提示整合病原体特征与宿主反应生物标志物可解析任一维度单独无法捕捉的异质性。这些方法的优势是无偏倚检测、从同一样本整合宿主与微生物信号、直接临床可操作性，但低生物量样本的污染易感性、区分定植与感染的难度、成本和周转时间的限制仍是挑战。尽管如此，宿主-微生物相互作用为分子亚表型分型增加了关键维度，应逐步纳入通路导向生物标志物框架。

亚表型：解析隐藏的生物学结构

除表征单个分子层外，组学方法日益用于识别危重症综合征内的生物学独特亚表型。研究显示，临床表现相似的患者可能具有不同的潜在分子程序，导致预后、生物学和治疗应答的差异，而这些差异在传统综合征分类中并不明显。脓毒症转录组分析一致识别出具有独特免疫和内皮程序的分子亚表型，与器官功能障碍、死亡率相关，二次分析显示其对皮质类固醇等疗法存在差异化应答。ARDS的整合转录组和蛋白质组研究可重复定义高炎症和低炎症亚表型，临床结局不同，且对液体管理、通气策略和他汀治疗的应答相反。ICU TBI队列的无监督聚类基于格拉斯哥昏迷评分（GCS）和复合代谢应激谱（乳酸、氧饱和度、葡萄糖、碱剩余）识别出生物学独特的亚表型，其预后预测能力优于临床严重程度评分，且代谢紊乱对预后的影响超过神经学严重程度。TBI的蛋白质组和转录组分析揭示了可重复的早期炎症和少炎症状态，独立于损伤严重程度并与神经学结局强相关，但尚未证实其与治疗应答的相关性。跨脓毒症、ARDS和TBI的组学定义亚表型具有三个共同特征：捕捉生物学连贯的宿主反应程序、与结局和病程相关、在特定背景下可识别传统综合征试验设计中掩盖的治疗效应异质性。这些特性使亚表型成为预测性富集的基础，通过将分类从综合征转向机制，架起了高维分子数据与精准试验设计的桥梁。但单组学测量仅能捕捉生物学的一个维度，需整合互补分子层才能忠实反映协调的宿主反应程序。

多组学整合：为何单一组学层不足

为何整合

多组学是同时测量和整合互补分子层（DNA、RNA、蛋白质、代谢物）以表征生物学过程的方法。危重症尤其适合采用多组学方法进行亚表型分型：其进展迅速，累及多器官，反映跨生物学层展开的系统性失调。这些综合征是动态的宿主反应状态，分子程序在数小时至数天内发生转变，单一组学模态无法完全捕捉决定病程、治疗应答和康复的过程。同一患者中转录组、蛋白质组和代谢组信号常存在差异，这并非技术假象，而是因为各平台探测疾病生物学的不同调控、效应和生理维度。整合的合理性兼具概念与技术层面：首先，协调的分子程序仅在联合分析各层时才会出现，在单组学分析中不可见；其次，危重症扰动相互关联的生物学系统，效应跨转录本、蛋白质和代谢物传播，整合互补层比单一模态提供更深的机制见解；第三，多组学整合可增强预测建模和患者分层；最重要的是，各组学层采样不同的解剖区室和细胞来源（蛋白质组学捕捉组织特异性渗漏蛋白，代谢组学反映全身细胞外生化，转录组学常采样循环免疫细胞），整合实现了任何单一层无法达到的泛区室和泛细胞分辨率。各组学层运行于自身的机制和时序尺度：转录组学反映调控意图，蛋白质组学捕捉效应蛋白和组织损伤，代谢组学提供生理状态和代谢通量的近实时快照，而表观基因组、单细胞和空间方法则增加更长时效的生物学记忆和细胞背景。这些时序层级映射了危重症本身的进程：代谢崩溃可能先于转录重编程，蛋白质组损伤特征可能在转录相对静止时持续存在，治疗决策必须与主导生物学状态而非静态诊断标签对齐。重要的是，组学层间的不一致通常具有生物学信息而非矛盾：mRNA丰度常因转录后调控、翻译改变、降解或细胞耗竭而无法预测蛋白水平或活性；无平行转录改变的代谢扰动可能反映线粒体功能障碍、底物耗竭、微循环障碍或免疫代谢重塑；脓毒症中严重的代谢失调可能与看似温和的转录组共存，符合能量衰竭而非明显的转录激活；免疫麻痹可能表现为抗原呈递转录本减少，同时存在蛋白质组学证据支持的持续先天效应活性。这些跨层错配是危重症生物学的固有特征，无法从单一模态推断，凸显了多组学整合以避免系统级错误结论的必要性。

如何进行整合

在重症监护中实施多组学需要对ICU数据保持现实认知：队列规模通常有限，采样异质性强，易受缺失值和批次效应影响。两种常用整合策略为并行整合和集成整合。并行整合分别分析各层组学，在解读阶段综合发现，通常稳健且可解释，尤其在各层出现一致的途径水平信号时，但可能无法检测到仅在联合分析数据集时才显现的协调生物学结构。集成整合则在共享分析框架内合并数据层，以识别协调的多组学程序，可揭示更深层的生物学关系，但对预处理决策、标准化和队列规模更敏感。当分子标志物数量远超样本量（ICU数据集常见情况）时，过拟合风险升高，稳定性和可解释性比方法新颖性更重要。整合可发生在不同阶段：早期整合合并各层的原始特征，使模型直接学习跨层结构；晚期整合先将各层组学简化为高阶生物学表征（如通路评分、共表达模块），再将其合并。在重症监护数据集中，基于通路或模块的整合通常更稳健，可减少维度并降低平台特异性噪声，产生适合亚表型分型、风险分层和治疗靶点的生物学可解释单元。在危重症中实施多组学还需将采样与疾病节奏对齐：以关键临床事件（如ICU入院、休克发作）为锚点的标准化早期采样，结合系列采样，可捕捉恶化和恢复期间的生物学转变。高维分析应作为识别失调通路和协调分子程序的发现引擎，而临床可操作输出应是代表患者主导生物学的简约通路评分或生物标志物组合。多组学支持精准重症监护的核心并非将数千个分子测量带到床旁，而是识别指导预后、预测性富集和机制匹配治疗所需的最小生物学连贯宿主反应状态表征。多种计算框架已被开发用于在统一模型中整合转录组、蛋白质组和代谢组数据集，如MOFA+、DIABLO和iCluster，可揭示跨层模式并定义机制驱动的受试者分层。尽管前景广阔，这些方法在重症监护中的应用仍处于早期，需进一步将高维特征简化为稳定、临床可部署的生物标志物组合。

使亚表型在重症监护中具有可操作性

危重症亚表型分型需要能够从高维分子数据中识别协调生物学程序的分析框架，而非孤立的生物标志物-结局关联。无论采用何种整合策略，最终目标并非最大化分子分辨率，而是简化为稳定的、可解释的通路导向生物标志物组合，以实现床旁生物学的落地。高维组学平台可生成每个患者数千个转录本、蛋白质和代谢物，远超传统统计分析的范围。虽然传统统计模型仍不可或缺且在许多情况下足够适用（尤其是目标为使用已知生物学意义预测因子进行分类时），但当数据维度超出常规方法处理能力时，机器学习方法更适合组学驱动的亚表型分型，可同时探查数千个分子特征，捕捉非线性关系，揭示反映潜在病理生物学的多变量模式。但需注意，机器学习获得的高维亚表型尚无法直接临床部署：由数百或数千个分子特征定义的亚表型虽具有生物学信息，但因成本、检测复杂性和周转时间限制，不适合床旁实施。实现真实世界重症监护应用的关键并非收集更多数据，而是简化数据，将复杂分子信号提炼为少量可靠、准确且实用的生物标志物组合。这需要结合机器学习方法与特征选择策略，推导保留判别能力的简约生物标志物组合，现有多种计算方法（过滤法、包装法、嵌入法）可供选择。特征选择方法明确优先考虑稳定性、冗余度降低和生物学连贯性，识别可共同定义患者亚组的少量生物标志物，而非仅最大化分类准确性。这些方法的目标是将数千个分子特征简化为紧凑、机制明确且临床可行的生物特征。特征选择解决了重症监护组学的核心挑战：ICU综合征可产生数千个可测量的分子改变，其中大部分冗余或信息量微弱。这些方法可识别持续携带区分亚表型或预测结局的主导生物学信息的少数生物标志物，在不丢弃潜在机制的前提下降低维度。

分子网络：从分子到系统

危重症并非由孤立的分子异常驱动，而是由相互作用的生物学系统的失调驱动。通过联合测量多个组学层，研究者可从单一生物标志物转向识别驱动疾病生物学的协调细胞通路。网络分析和通路导向方法将生物标志物发现从单分析物推向整合分子程序，揭示免疫、内皮、代谢和器官特异性过程如何协同塑造患者病程。在ICU中，异质综合征反映重叠且不断演变的病理生物学，这些方法比单一标志物更能忠实且临床相关地呈现疾病生物学。网络分析通过确认所选标志物属于连贯生物学系统而非孤立的统计关联，强化了通路导向生物标志物开发。蛋白质-蛋白质相互作用分析最常用STRING数据库，将差异表达蛋白质叠加到精选互作网络上，判断其是否在已知信号通路、复合物或中心枢纽内聚集，从而揭示失调标志物间的相互关系而非孤立作用。加权基因共表达网络分析（WGCNA）则直接从患者数据构建网络，识别跨个体共变的蛋白质模块，反映可能超出预定义通路的共享调控程序。这些数据驱动模块可总结为特征基因并与临床结局关联，使分子网络活性与患者病程相关联。这些方法不仅识别哪些生物标志物发生改变，还阐明其相互作用方式、所属分子网络和功能类别，以及协调通路水平程序如何支撑生物学异质性。例如，脓毒症队列的网络分析可能识别出包含补体C3、因子B、C5a受体和多种内皮黏附分子的紧密共调控模块，该模块不仅与严重程度相关，还定义了一个生物学以补体介导内皮损伤为主导的患者亚组，为该亚组提供补体定向治疗的机制依据，这是单一生物标志物无法实现的。

表征失调通路：疾病的语言

危重症组学研究常识别出数百个差异表达分子，但一份包含300个失调蛋白质的清单并非分子诊断，只有将其组织为生物学语言才有意义。通路富集分析正是执行这一转化的方法，是生成“通路导向生物标志物”的基础方法。它探究生物学相关分子群是否以非随机、协调的方式共同改变，从而将原始分子数据转化为关于特定患者哪些细胞程序被激活、抑制或衰竭的陈述，使组学从数据生成行为转变为临床工具。其核心原理是疾病病理生物学通过协调信号网络而非孤立分子扰动发挥作用：共享信号通路的20个标志物同时轻微改变，远比单一标志物的剧烈升高具有更多生物学意义。通路富集捕捉这些协调变化，使领域能够从“该患者IL-6升高”推进到“该患者存在NF-κB信号协调激活、补体消耗和中性粒细胞脱颗粒”，后者具有单一生物标志物无法提供的机制深度和治疗启示。所有富集方法均依赖将基因和蛋白质映射到其参与通路的注释数据库：基因本体论（GO）将基因分为描述生物过程、分子功能和细胞组分的类别，Reactome提供人类信号通路的精选描述，这些数据库是将高维数据转化为连贯通路水平见解的生物学词典。现有多种富集方法家族，适用于不同分析问题：过表征分析（ORA）检验预定义通路中包含的差异表达标志物是否多于随机预期，简单但难以检测分散的轻微改变；基因集富集分析（GSEA）评估通路成员在整个排序数据集中的集体偏移，可检测ORA遗漏的协调但微妙的失调，这类信号在异质性危重症综合征中十分常见；模块化富集分析（MEA）先识别共变分子群，再确定其代表的通路，特别适合多组学数据集；拓扑分析纳入已知通路结构和方向性，不仅判断通路是否失调，还确定其功能扰动方式（如激活或抑制），并识别网络内的关键上游调控因子或驱动节点。最具临床价值的进展是单样本富集方法（ssGSEA、GSVA、PLAGE），可为单个患者而非整个队列评分通路活性，实现精准入组和床旁决策：即单个患者在单个时间点的通路活性评分，量化该患者的补体系统、干扰素程序或糖酵解机制当前处于激活还是抑制状态。值得注意的是，代谢组学需要专属富集方法（如MetaboAnalyst、MSEA、mummichog），可将代谢物特征映射到通路数据库，但这些方法面临注释缺口、异构体歧义和通路数据库覆盖不均等独特挑战。此外，基于注释的富集本质上偏向研究充分的生物学，因为GO、Reactome和KEGG等数据库源自已发表文献，癌症相关通路在非肿瘤数据集中常被过度代表，而危重症特异性过程可能注释不全。富集结果应结合疾病背景解读，尽可能通过正交数据库验证。尽管具有变革性影响，通路富集方法在危重症中的应用仍相对不足，多数组学研究仅报告个体生物标志物而非更准确反映病理生物学的协调程序，这是错失的机会。例如两名脓毒性休克患者IL-6水平相似，通路分析显示患者A的IL-6升高存在于NF-κB炎症程序、补体激活和中性粒细胞脱颗粒的协调网络中；患者B的相同IL-6升高则与干扰素信号抑制和犬尿氨酸代谢上调并存，符合免疫耗竭而非高炎症。生物标志物相同，生物学截然相反，治疗理应不同，通路富集可帮助重症医师阐明这一点。一旦失调通路被识别和量化，它们就成为直接治疗靶点。

药物重定位作为精准策略

组学分析识别出危重症的失调分子通路后，核心挑战变为治疗层面：能否在临床相关时间窗内有效调控这些通路？重症监护中疾病轨迹在数小时至数天内演变，治疗窗口狭窄，传统新药研发与生物学紧迫性不匹配。药物重定位——系统识别可调控疾病状态超出原适应症的现有疗法，是推进精准重症监护的务实且连贯的策略。危重症综合征源于细胞通路的广泛扰动，因此仅基于已知药物-靶点相互作用的靶点中心重定位策略并不充分。相比之下，通路中心方法将整个失调分子程序作为主要匹配对象，优先选择可调控整个疾病相关通路或网络的化合物，而非单一分析物。这种程序水平框架天然契合亚表型分类，反映了ICU中治疗效应异质性的系统级生物学基础。早期的基于特征的重定位框架已证实该方法的可行性：Connectivity Map及后续的LINCS L1000平台证明，可根据化合物逆转疾病相关