揭示沙利度胺作为输血依赖型β-地中海贫血血红蛋白F增强剂的机制：BCL11A、HBS1L-MYB及XmnI多态性的遗传影响

《Diagnostic Pathology》：Unlocking thalidomide response as a hemoglobin F augmentation agent in transfusion-dependent β-thalassemia: the genetic impact of BCL11A, HBS1L-MYB, and XmnI polymorphism

　　

摘要

背景

研究表明，沙利度胺能够促进胎儿血红蛋白（HbF）的合成，从而降低β-地中海贫血患者的输血需求。受遗传多态性影响的升高水平的胎儿血红蛋白，可显著改变β-地中海贫血的临床严重程度。本研究旨在确定β-地中海贫血患者中XmnI（rs7482144）、BCL11A（rs766432）和HBS1L-MYB（rs9399137）基因多态性的出现频率，并评估它们与对沙利度胺治疗反应的关联。

方法

这项前瞻性观察研究在巴盖医学大学开展。研究对象为来自卡拉奇穆罕默迪血液银行和诊断中心的100名依赖输血的β-地中海贫血患者，他们正在接受低剂量沙利度胺治疗（2毫克/千克/天）。治疗反应的评估标准为：经过三个月的沙利度胺治疗后，血红蛋白水平上升且输血频率降低，据此将患者分为反应极佳组、反应良好组和无反应组。这三种单核苷酸多态性是通过扩增难变突变系统聚合酶链反应来检测的。

结果

在100名患者中，68%存在rs7482144多态性，47%存在rs766432多态性，20%存在rs9399137多态性。经过三个月的沙利度胺治疗之后，患者的血红蛋白水平从基线值（5.4±1.6克/分升）显著上升至9.3±1.5克/分升（p<0.001）。总体反应率为87%。研究结果表明，携带这三种多态性中对应次要等位基因的基因型，与更佳的治疗反应概率显著相关：rs7482144：p=0.001，相对风险为1.733；rs766432：p<0.001，相对风险为3.070；rs9399137：p=0.023，相对风险为4.043。在反应极佳的患者中，治疗后的HbF上升程度与这三种重要多态性对应的次要等位基因总数相关——携带1种多态性的患者HbF水平为74.0%±19.2%，而携带2种多态性的患者为83.0%±8.6%（p=0.033），携带3种多态性的患者则达到97.3%±0.5%（p=0.01）。

结论

我们的研究显示，HBG2（rs7482144）、BCL11A（rs766432）和HBS1L–MYB（rs9399137）基因区域的单核苷酸多态性与β-地中海贫血患者对沙利度胺的反应性存在密切关联，而次要等位基因的总数可作为预测治疗反应的潜在指标。