综述：抗体-寡核苷酸结合物：设计原则、细胞内递送及应用前景

《Journal of Hematology & Oncology》：Antibody-oligonucleotide conjugates: design principles, intracellular delivery, and translational opportunities

　　

摘要

抗体-寡核苷酸结合物（AOCs）作为一种极具前景的治疗平台，将抗体的靶向能力与寡核苷酸载体的基因调控功能相结合。通过实现细胞或组织的选择性递送，AOCs能够使寡核苷酸疗法的应用范围超越以肝脏为主的分布区域，从而为那些传统上难以用药物治疗的细胞内靶点提供更多干预策略。然而，其治疗效果并非仅由目标结合决定，还取决于有效的细胞内递送过程，包括受体介导的摄取、内体转运、载体释放以及进入细胞质或细胞核的能力。在本综述中，我们总结了影响AOCs性能的关键设计原则，包括目标生物学特性、抗体类型、寡核苷酸载体类别、化学修饰、连接子设计、结合策略以及关键质量属性。我们还探讨了AOCs在细胞内的命运，并指出内体逃逸是一个重要的限速步骤，即便药物能被有效摄取，这一过程仍可能限制其生物活性。此外，我们回顾了目前的转化研究进展，重点介绍了在神经肌肉疾病领域的应用，以及其在肿瘤学、中枢神经系统疾病等其他领域的新兴应用。最后，我们指出了当前面临的主要挑战以及未来可能影响下一代AOCs疗法发展的方向。