鞘氨醇-1-磷酸通过激活Nrf2-GCLC-GPX4轴抑制铁死亡，从而减轻大鼠因辐射引起的卵巢损伤

《Journal of Ovarian Research》：Sphingosine-1-phosphate mitigates radiation-induced ovarian injury in rats by suppressing ferroptosis via activating the Nrf2-GCLC-GPX4 axis

　　

摘要

背景

卵巢组织对电离辐射极为敏感，即便低剂量暴露也可能导致早发性卵巢功能衰竭和不孕。然而，辐射引发卵巢损伤的分子机制以及潜在的保护措施仍不完全清楚。

方法

我们利用大鼠腹部辐射模型，研究鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是否通过调节铁死亡来保护卵巢免受辐射损伤。大鼠接受S1P预处理，同时或单独使用谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基抑制剂L-丁硫氧肟酸（BSO）或铁死亡抑制剂铁statin-1（Fer-1）。随后分析卵巢组织病理学特征、卵泡数量、血清激素水平、炎症与氧化应激标志物以及与铁死亡相关的蛋白质。

结果

S1P处理显著减轻了辐射导致的卵巢结构和功能损伤，它通过维持卵巢结构、增加卵泡数量（尤其是原始卵泡）、使血清激素水平恢复正常以及降低炎症细胞因子来实现这一效果。从机制上来看，S1P通过减少铁积累、脂质过氧化及活性氧水平，同时恢复谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和线粒体膜电位，从而减轻线粒体损伤和氧化应激。此外，S1P还能提升GCLC和谷胱甘肽过氧化物酶4的表达，抑制转铁蛋白受体1的表达，并短暂激活核因子红系2相关因子2信号通路。BSO对GCLC的药理抑制会消除这些保护作用，进一步证实Nrf2–GCLC–GPX4轴在调控铁死亡和氧化还原平衡中的关键作用。

结论

S1P通过Nrf2激活后上调GCLC和GPX4的表达，进而抑制铁死亡，从而保护卵巢免受辐射损伤。这些研究结果表明，S1P有望成为放疗期间保护卵巢功能的潜在治疗药物，同时也表明GCLC-GSH-GPX4通路是卵巢放射防护的重要靶点。