全外显子测序在一名撒哈拉以南非洲人群中发现了与肢体异常相关的口面裂的遗传综合征及潜在候选基因

《BMC Medical Genomics》：Whole exome sequencing uncovers genetic syndromes and putative candidate genes underlying orofacial clefts presenting with limb abnormalities in a Sub-Saharan African cohort

摘要

背景

口面裂是一种在胚胎发育过程中最常见的先天性颅面畸形。其发生率为每700个活产婴儿中有1例，可能单独出现，也可能与其他异常一起出现，如肢体畸形。先天性肢体畸形则是第二常见的出生缺陷，影响每500到1000个活产婴儿中的1例。它可能单独出现，也可能作为综合征的一部分出现。本研究调查了撒哈拉以南非洲人群中同时伴有肢体畸形的口面裂的遗传病因。

方法

研究共纳入9名患有口面裂和肢体畸形的无关患者，其中包括一个患病的母亲和患者的多基因家族。对受影响家庭的DNA样本进行了100X全外显子组测序，使用Illumina HiSeq平台的配对末端测序方式。变异调用采用Sentieon工作流程。根据美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）的变异分类指南，识别出罕见的致害性变异。根据所有可能的孟德尔遗传模式，包括可变的外显率和表现度，优先考虑新生变异及其他被认定为致病的变异。通过通路富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用分析以及基因表达分析，试图阐明相关基因的生物学功能。

结果

所有病例均为综合征类型，除了肢体畸形外，还伴有其他颅面特征。在4例单纯型病例中，全外显子组测序在多效性基因（TP63、NIPBL、MYH3和FGFR2）中发现了可能的致病变异。在另外4例单纯型患者中，则在与正常颅面和肢体发育相关的基因（如RGPD5、FAM90A26、FOXD4L1、FAM170A、TRIM74、TRIM73和PRDM9）中发现了多个罕见变异。该多基因家族中有2名患者（母亲和患者）都携带TP63变异，这与常染色体显性遗传且表现度可变的情况一致。大多数观察到的变异为新生变异，其中一些还是首次发现的。功能基因组分析进一步支持了这些基因与颅面结构相关的作用。

结论

虽然有些病例可归因于单基因综合征（如与NIPBL相关的柯尼利亚·德朗格综合征），但其他病例可能是由多种综合征共同导致的。如果这些研究结果能在更多人群中得到验证，将为复发风险评估、遗传咨询以及临床治疗提供依据。