醋酸通过调节免疫反应和足细胞功能来改善膜性肾病

《BMC Nephrology》：Acetate ameliorates membranous nephropathy by modulating the immune response and podocyte function

　　

摘要

背景

膜性肾病是一种由抗体介导的足细胞疾病，其病理表现为上皮下免疫沉积物和补体活化，进而导致足细胞损伤和蛋白尿。短链脂肪酸是来源于微生物群的具有免疫调节作用的代谢物，但其在膜性肾病中的治疗作用及机制尚未完全明确。

材料与方法

我们在被动海曼肾炎大鼠模型中研究了乙酸、丙酸和丁酸的作用（每组=6只）。从第0天到第42天，这些大鼠通过饮用水摄入150毫摩尔的乙酸钠、丙酸或丁酸。我们监测了蛋白尿及生化指标，通过免疫荧光和透射电子显微镜观察肾小球内的免疫沉积物及超微结构变化。抗原特异性抗体则通过ELISA方法进行检测。肾小球中synaptopodin和WT1的表达通过免疫组织化学方法分析。脾脏中的CD4⁺ T细胞亚群则通过流式细胞术进行研究。在体外实验中，条件性永生化的人类足细胞被暴露于原发性膜性肾病患者的血浆中，同时加入或不加入乙酸以及GPR43拮抗剂GLPG0974，随后评估其迁移能力、synaptopodin表达、活性氧水平、细胞凋亡情况以及存活率，同时检测SCFA受体的表达情况。

结果

与疾病对照组相比，这三种短链脂肪酸均显著降低了被动海曼肾炎大鼠的蛋白尿水平，同时减轻了包括肾小球基底膜增厚和足细胞足突消失在内的超微结构损伤。乙酸和丙酸还能减少上皮下的免疫复合物沉积。乙酸能够选择性地降低抗原特异性抗羊IgG反应，而不会影响总IgG水平。被动海曼肾炎与Treg细胞数量减少以及Th1/Th17细胞极化增强有关，而乙酸则能提高脾脏中的Treg比例。在体内环境中，乙酸能够保护足细胞的细胞骨架结构及其存活能力。乙酸是通过GPR43发挥作用的，因为GPR43拮抗剂GLPG0974能够部分或完全阻断乙酸在降低活性氧、改善细胞迁移能力以及上调synaptopodin mRNA表达方面的作用。乙酸处理还能降低肾皮质和足细胞中的HDAC活性，同时提高HAT活性。通过改善细胞迁移能力和synaptopodin信号传导、降低活性氧水平、限制细胞凋亡以及恢复细胞存活率，乙酸能够缓解原发性膜性肾病血浆所引起的功能异常。

结论

乙酸通过协同的免疫调节作用以及改善足细胞足突消失的情况，从而缓解实验性膜性肾病。这些研究结果表明，针对乙酸相关的信号通路作为一种机制合理且毒性较低的辅助治疗策略，有望用于膜性肾病的治疗。