通过基因组结构方程模型解析下呼吸道感染的共同遗传易感性

《BMC Pulmonary Medicine》：Decoding the shared genetic liability of lower respiratory tract infections via genomic structural equation modeling

　　

摘要

背景

下呼吸道感染（LRTI），包括肺炎、结核病和COVID-19，具有相似的临床特征和风险因素，但它们共同的遗传机制至今仍不甚明了。

方法

我们运用基因组结构方程模型（Genomic SEM），结合大规模全基因组关联研究的数据，分析七种与LRTI相关的表型之间的共同遗传易感性。同时通过多变量全基因组关联研究（mvGWAS）来识别与潜在LRTI因子相关的变异。全基因组关联研究之后的分析还包括贝叶斯精细定位、转录组范围关联研究、MAGMA分析、通路富集分析以及按细胞类型划分的遗传率分析。

结果

单一潜在因子模型显示出极佳的拟合度，表明不同LRTI表型之间存在显著的遗传重叠。mvGWAS共发现了5,469个全基因组范围内的显著变异，其中3,705个是在潜在因子层面首次被发现的关联。精细定位分析确定了CAMK2D、NFKB1、CNTN5和PARK2基因位点上高可信度的因果变异，这些变异与钙信号传导、NF-κB介导的炎症反应、神经免疫调节以及线粒体质量控制等相关。转录组范围关联研究则指出TLK2、NUDT6和PKN2是参与染色质稳态和炎性小体调控的关键转录因子。MAGMA分析发现了RPL18A、HLA-DRB1、HLA-DQB1和PTPN6，这些基因与核糖体功能、抗原呈递以及免疫细胞信号传导有关。通路分析显示凝血级联反应相关通路有显著富集，而细胞类型分析则表明造血前体细胞和髓系细胞可能也参与了其中。

结论

本研究首次构建了关于LRTI共同易感性的全面遗传框架，揭示了涉及炎症、线粒体稳态、抗原呈递和凝血作用等领域的共同生物学途径。这些发现为针对宿主的治疗策略提供了潜在靶点。