《AAPS PharmSciTech》：Hot-Melt Extrusion of Bupropion with Three Ethylcellulose Grades for Pellet Feedstock Preparation and Screw-Based 3D Printing of Sustained-Release Tablets
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三维（3D）打印已成为一种用于生产满足患者治疗需求的个性化剂型的新技术。热熔挤出（HME）通常用于为大多数挤出式3D打印机制备丝材。本研究旨在考察三种不同乙基纤维素（EC）级别（7N、10N和20N）对盐酸安非他酮（BUP·HCl）片剂的理化性质、基质重构及缓
三维（3D）打印已成为一种用于生产满足患者治疗需求的个性化剂型的新技术。热熔挤出（HME）通常用于为大多数挤出式3D打印机制备丝材。本研究旨在考察三种不同乙基纤维素（EC）级别（7N、10N和20N）对盐酸安非他酮（BUP·HCl）片剂的理化性质、基质重构及缓释行为的影响。挤出物通过HME制备、造粒后用作螺杆式3D打印的喂料，从而克服了基于丝材系统的局限性。研究人员利用微计算机断层扫描（microCT）评估了制剂在溶出前后的药物释放、硬度、溶胀性和孔隙度，并考察了片剂几何形状对药物释放的影响。采用扫描电子显微镜（SEM）、X射线粉末衍射（XRPD）、差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）对形态学、结晶度和热性质进行了表征。所有制剂均表现出BUP·HCl缓释释放，且药物释放随EC黏度级别的增加而降低。较高黏度EC制备的片剂显示出更大的硬度、较低的溶胀性和较低的溶后孔隙度。microCT分析揭示了所有片剂在溶出前均存在与光栅相关的内部孔隙。然而，初始孔隙度与释放行为无相关性：含EC 20N的片剂表现出最高的初始孔隙度，但溶后孔隙度最低且药物释放最慢，而EC 7N片剂则呈现相反趋势。较大、较薄的片剂由于具有较高的表面积/体积比而释放药物更快。研究结果表明，EC分子量在调控水化驱动的基质重构和控制3D打印片剂的缓释行为方面起着关键作用。
## 研究背景与问题提出
热熔挤出（Hot-Melt Extrusion, HME）作为一种创新型加工方法，已广泛应用于将活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredients, APIs）分散于各种聚合物和/或脂质基质中以制备分子分散体，由此开发出具有控释、改性释放、缓释和靶向释放特征的给药系统。在挤出过程中，APIs被熔融并均匀分散于聚合物载体中，形成无定形固体分散体（Amorphous Solid Dispersions, ASDs），从而通过增加润湿性和降低结晶度来提高药物溶解度。鉴于其连续化操作、无溶剂特性（符合当前环境与监管要求）以及高生产效率，HME仍是工业上制造高质量三维（3D）打印丝材的主要方法。
熔融沉积建模（Fused Deposition Modeling, FDM）是目前最广泛使用的3D打印技术之一。然而，FDM依赖于热塑性丝材进行材料沉积，而直接挤出3D打印因其能够在相对温和的条件下加工药物材料而备受关注。螺杆式3D打印作为直接挤出3D打印的一种变体，可直接处理粉末、颗粒或粒料等散装材料，使其熔融并通过喷嘴挤出。该方法可适应更高黏度的配方，并提供对材料流动性和均匀性的增强控制，特别适用于药物和生物医学应用。HME与螺杆式3D打印的结合为即时护理应用提供了统一、连续且适应性强的制造平台，无需中间丝材生产或复杂基础设施即可按需制备患者特异性剂型，从而促进去中心化制造。
盐酸安非他酮（Bupropion Hydrochloride, BUP·HCl）属于生物药剂学分类系统（Biopharmaceutical Classification System, BCS）I类药物，具有窄治疗指数，过量使用时存在严重不良反应风险，且其代谢存在显著的个体间变异性，受体重、体表面积、年龄及代谢能力、药物清除率和器官功能等因素影响，可导致接受相同剂量的患者安全剂量需求存在高达5.5倍的差异。因此，固定剂量治疗无法为所有患者提供最优治疗方案，使BUP·HCl成为个性化缓释剂型的相关模型药物。在此背景下，3D打印为通过配方和设计变量调整剂量和释放速率提供了实用途径，以减少过量或剂量不足相关风险、提高治疗功效并确保药物的安全有效利用。
本研究旨在将含有三种EC黏度级别（7N、10N和20N）的BUP·HCl负载HME挤出物造粒后用作螺杆式3D打印的喂料，制备两种几何形状的片剂，以考察3D打印在实现BUP·HCl个性化医疗方面的潜力，并确定EC级别和片剂几何形状如何影响可打印性、机械强度、溶胀性、溶出前后微观结构演变以及BUP·HCl释放行为。
## 关键技术方法
本研究采用的主要关键技术方法包括：使用同向双螺杆挤出机进行HME制备含药颗粒；采用螺杆式3D打印机（Tumaker NX Pro Pellets）直接以颗粒为喂料进行片剂打印；运用microCT（Skyscan 1272）定性及定量评估片剂溶出前后的内部结构与孔隙度；采用XRPD、DSC和TGA进行 physicochemical 表征；利用SEM观察片剂形态；通过USP II桨法溶出仪进行体外溶出研究；并进行溶胀比测定及药物释放动力学模型拟合分析。
## 研究结果
**HME和3D打印工艺**
研究展示了HME与螺杆式3D打印集成使用含药颗粒的平台。挤出物经传送带输送至造粒机切割成1–3 mm的棒状颗粒，随后直接供入双打印系统连续制造剂型。配方中加入黄原胶作为增塑剂以降低HME和螺杆式3D打印所需温度，并改善片剂对构建板的黏附性。药物负载颗粒在打印过程中表现出良好的喂料性能，打印时间分别为13×13×2 mm片剂约40秒、10×10×3 mm片剂约60秒，打印片剂层次分明、轮廓清晰。
**片剂的物理特性**
螺杆式3D打印表现出高精度和重现性，实测片剂高度和厚度与初始CAD设计规格高度吻合。机械性能明显受EC级别和打印基质结构特征影响：较高黏度级别（10N和20N）的片剂硬度高于7N，反映了较高分子量对增强聚合物基质内链缠结和黏聚强度的贡献。硬度测试后的断裂面无层间分层迹象，表明打印过程中优异的热熔融合效果。100%填充密度产生了致密但仍有可测量内部孔隙的结构。脆碎度测试显示所有三种配方均在药典接受限度内，但脆碎度随EC级别降低而增加，EC 7N因较低黏度和分子量导致聚合物链缠结减少、分子间作用减弱及熔融强度降低。
剂量个性化方面，因所有配方均含30% w/w BUP·HCl，基于平均片剂重量，名义剂量分别为：F1（EC 7N）约97.5 mg和114.9 mg；F2（EC 10N）约68.7 mg和84.6 mg；F3（EC 20N）约100.5 mg和107.1 mg（10×10×3 mm和13×13×2 mm），凸显了该平台用于剂量个性化的潜力。
**理化表征**
TGA显示BUP·HCl约96%在170°C以下保持热稳定，而HME和3D打印均在170°C以下进行以确保药物热稳定性。UV-Vis光谱分析表明所有三种配方在pH 1.2和pH 6.8条件下均与纯药具有相同的吸收最大值，未观察到额外峰，表明HME和3D打印过程中未发生降解。
DSC分析显示，打印后一周，所有3D打印制剂均未检测到可辨别的熔融吸热峰，表明BUP·HCl以无定形状态分子分散于聚合物基质中；但储存一年后，打印片剂中出现了与原料药相同的熔融吸热峰，表明BUP·HCl发生了重结晶，此现象不影响其溶解度，因结晶形式作为盐在水中及溶出介质中完全可溶。XRPD分析证实打印后一周片剂中BUP·HCl衍射峰消失，而物理混合物显示明显衍射峰；储存一年后XRPD确认了BUP·HCl的重结晶。SEM成像显示打印层高度可重复，EC-BUP层打印后无溶胀，挤出颗粒表面光滑，未观察到BUP晶体。
**X射线MicroCT分析**
MicroCT评估显示，打印后片剂在相邻光栅融合界面处存在内部孔隙，这是挤出式打印结构的固有特征。溶出后孔隙度排名发生显著变化且强烈依赖配方：20N片剂溶出前孔隙度最高但溶后孔隙度最低，而7N片剂相反，表明初始打印孔隙度并非药物释放的主要决定因素，EC级别更能调控水化基质的结构演变；较低黏度EC允许更多与溶胀相关的破坏和较高残留孔隙度，而20N能更好地保持基质完整性。
**体外溶出研究**
药物含量测定显示所有打印片剂含量在99.6%–101.3%之间，符合USP标准。由于EC的水不溶性，所有片剂在溶出过程中保持完整，表现为水化基质而非侵蚀系统。药物释放取决于溶出介质渗透基质的能力及结构在水化过程中的重组程度。随EC级别增加释放减慢：7N释放最快，20N形成最耐蚀的基质，溶后孔隙度最低且释放最慢。片剂几何形状提供了额外的调节参数：13×13×2 mm片剂具有更高的表面积/体积比，增加了基质与溶出介质的接触，加速了药物释放。
释放动力学研究发现，Korsmeyer-Peppas模型最适合描述3D打印片剂的溶出曲线，所有制剂的释放指数n值在0.556–0.737之间，处于异常传输（非Fickian）区域（0.45≤n≤0.89），表明药物释放受聚合物松弛机制控制。较高黏度制剂（EC 20N）倾向于轻微减慢释放速率。
**溶胀比测定**
溶胀研究显示聚合物级别和片剂几何形状对水化行为均有显著影响。EC 7N片剂溶胀能力最高，依次为10N和20N，表明较低黏度EC基质因链缠结密度降低和介质渗透性增强而允许更多水分吸收。较高黏度级别形成更致密、低渗透性结构，限制流体进入和随后的尺寸膨胀。此外，较大片剂（13×13×2 mm）在所有聚合物级别中均显示比较小片剂（10×10×3 mm）更大的溶胀，这可归因于表面积/体积比和内部扩散途径的差异。所有配方在480分钟至72小时期间均观察到显著溶胀，表明EC需要较长时间才能充分吸水达到最大溶胀容量。
## 讨论与研究结论
综合研究表明，EC级别是基质性能的主要决定因素：从7N增加至20N，片剂硬度增加、溶胀降低、溶后孔隙度降低、BUP·HCl释放减慢。值得注意的是，这一趋势未能通过打印片剂的初始孔隙度预测，说明释放更受水化驱动的结构演变而非仅由打印后空隙含量控制。片剂几何形状提供了第二个设计变量，较大、较薄的片剂由于其较高的表面积/体积比而释放更快。DSC和XRPD证实BUP·HCl加工后初始为无定形，储存期间发生重结晶，表明随时间发生物理状态变化。总体而言，数据显示EC分子量和片剂几何形状可共同用于调控螺杆式3D打印BUP·HCl片剂的结构完整性和释放行为。
本研究得出以下结论：HME生产的EC/BUP·HCl颗粒可成功用作螺杆式3D打印缓释片剂的喂料。在所有配方中，EC黏度级别是基质性能的主要决定因素：将级别从7N增加至20N，增加了片剂硬度，减少了溶胀，降低了溶后孔隙度，并减慢了BUP·HCl释放。MicroCT进一步显示，初始打印孔隙度并不能预测释放行为，因为20N片剂在溶出前表现出最高的孔隙度，但溶后孔隙度最低且释放最慢。这些发现表明，水化驱动的结构演变而非仅初始空隙含量控制着这些基质的释放。片剂几何形状提供了第二个设计变量，较大、较薄的片剂由于其较高的表面积/体积比而释放更快。DSC和XRPD证实BUP·HCl加工后初始为无定形，在储存期间发生重结晶，证明了随时间发生的物理状态变化。总体而言，数据表明EC分子量和片剂几何形状可共同用于调控螺杆式3D打印BUP·HCl片剂的结构完整性和释放行为。
