阿思替尼在慢性髓系白血病维持性血液透析患者中的药代动力学

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Pharmacokinetics of asciminib in a patient with chronic myeloid leukemia undergoing maintenance hemodialysis

　　

阿思替尼（ASC）是一种新型BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），可结合ABL豆蔻酰口袋（myristoyl pocket）。虽然通常认为肾功能损害无需调整剂量，但终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）或透析患者的药代动力学（pharmacokinetic, PK）数据有限。本研究报告一例72岁男性慢性期慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者，因慢性肾衰竭接受维持性血液透析，接受ASC治疗。由于心血管风险，治疗以40 mg每日一次的减量方案起始。3个月内达到主要分子学反应（major molecular response, MMR），且未发生不良事件。药代动力学分析显示表观达峰时间（apparent T_max）延迟（>4 h），提示吸收延长。透析期间ASC浓度较非透析日未下降。中位谷浓度（trough concentration, C_trough）为89.0 ng/mL，变异系数（coefficient of variation, CV）为30.9%。ASC呈现可忽略的透析清除性，原因可能在于其高血浆蛋白结合率（97.3%）。然而，该研究揭示了显著延迟的表观T_max及较高的个体内血浆浓度变异性。这些发现提示，临床医师应优先关注维持性血液透析患者胃肠道吸收延迟及潜在生物利用度降低的问题，而非聚焦于透析对药物的清除作用。

本研究发表于《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》，旨在探讨新型BCR::ABL1抑制剂阿思替尼（ASC）在维持性血液透析CML患者中的药代动力学特征及其临床意义。

研究背景与问题：ASC作为特异性ABL豆蔻酰口袋抑制剂，对初诊CML及既往TKI耐药或不耐受患者均有效，但临床试验排除了ESRD患者，导致该人群PK数据匮乏。尽管ASC说明书记载其经粪便排泄约80%、肾功能损害非透析患者无需调整剂量，但透析对药物清除的影响尚不明确。此外，透析患者常合并自主神经病变及胃肠动力障碍，可能影响药物吸收，这一特殊人群的用药安全性与有效性亟待研究。

研究人员开展了一项个案报道，对一例72岁男性慢性期CML患者进行详细PK分析。该患者因糖尿病、高血压等基础疾病继发慢性肾衰竭，接受每周三次、每次4小时的维持性血液透析（采用NVF-21 H透析器，聚砜膜，膜面积2.1 m²，血流量230 mL/min，透析液流量500 mL/min）。考虑到心血管事件高风险，ASC以40 mg每日一次减量起始（标准剂量为80 mg每日一次或40 mg每日两次），于上午10:00餐后3小时服用，透析日恰好与透析同时开始。治疗耐受良好，3个月内BCR::ABL1（IS）转录本水平由70.5126%降至0.0665%，实现快速MMR，转录本半衰期仅10天。

关键技术方法：本研究采用高效液相色谱法（high-performance liquid chromatography, HPLC）测定ASC血浆浓度；在稳态后（治疗3个月以上）进行PK评估，多次采血比较透析日与非透析日浓度-时间曲线；通过与健康受试者数据及文献报道比较，分析血液透析对ASC暴露的影响；同时记录患者合并用药及饮食时间以评估潜在相互作用。

研究结果如下：

**表观T_max显著延迟**：与健康受试者典型的2–3 h T_max不同，该患者ASC血浆浓度在给药后4 h仍持续上升，表观T_max>4 h，提示吸收明显延迟。研究人员认为这与患者慢性便秘、胃肠动力减退直接相关——该患者因便秘需服用回肠胆汁酸转运体抑制剂elobixibat（依洛昔巴特），进一步证实肠蠕动功能受损。胃排空延迟及小肠 transit 时间延长削弱并延迟了吸收峰。

**透析期间浓度变化与透析清除性**：透析日与非透析日比较显示，ASC浓度在4小时透析过程中未下降，反而因给药时间巧合而持续上升。4 h时透析日浓度高于非透析日约270 ng/mL。中位C_trough为89.0 ng/mL（范围54.6–127.0 ng/mL），个体内CV高达30.9%。ASC呈现可忽略的透析清除性，原因系其97.3%的高血浆蛋白结合率，药物主要与白蛋白结合而无法通过透析器清除。值得注意的是，NVF-21 H透析器虽属高通量膜，但经工程设计具有高白蛋白保留特性，在此方面类似低通量膜，进一步阻碍了蛋白结合型药物的清除。

**个体内高变异性机制**：4 h浓度差异的合理解释涉及饮食时间因素。透析日患者禁食至下午2:00（给药后4 h），而非透析日午餐时间为中午12:00（给药后2 h）。透析患者因尿毒症性胃轻瘫，进食正处于吸收相时会加重胃排空延迟，延长"进食状态"，而ASC食物条件下生物利用度显著降低，故非透析日午餐导致该日4 h浓度偏低。这提示饮食时间与尿毒症胃肠功能障碍的交互作用是该人群PK变异的主要驱动因素。

讨论部分总结与结论翻译：该研究的核心发现具有双重临床意义。一方面，ASC因高血浆蛋白结合率而透析清除可忽略，血液透析后无需剂量补充或调整给药时间，为首次临床 Buchanan 提供了临床证据；另一方面，透析患者显著延迟的表观T_max和较高的个体内变异性应引起临床警惕，其根源在于胃肠动力障碍及饮食影响的延长，而非透析清除。尽管该患者采用减量方案且C_trough低于标准剂量预期值（约250–300 ng/mL），仍快速达到MMR，显示该人群对ASC的高度敏感性。

研究局限性包括：因门诊条件限制，采血仅至4 h，无法计算真实C_max和曲线下面积（area under the curve, AUC），T_max仅为表观值；未收集透析液以计算透析清除率（dialysate clearance, CL_D）；吸收相采样不完整使生物利用度改变假设存疑；缺乏4 h后数据无法明确两曲线是否最终趋同。

结论部分原文翻译如下："In patients undergoing maintenance hemodialysis, ASC exhibits negligible dialyzability because of its high plasma protein binding, requiring no dose supplementation after dialysis sessions. However, clinicians should be vigilant regarding delayed gastrointestinal absorption and potentially reduced bioavailability. These phenomena, likely caused by impaired gastric motility and prolonged dietary influence in patients undergoing dialysis, result in a significantly delayed apparent T_max and high intra-individual variability. Further case studies are required to establish optimal dosing for this specific population."（维持性血液透析患者中，ASC因高血浆蛋白结合率而呈现可忽略的透析清除性，透析后无需剂量补充。然而，临床医师应警惕胃肠道吸收延迟及潜在生物利用度降低。这些现象可能由透析患者胃动力障碍及饮食影响的延长所致，导致显著延迟的表观T_max及较高的个体内变异性。需进一步个案研究以确立该特定人群的最优剂量。）