CHIP/STUB1通过泛素介导的LDHA降解及抑制糖酵解来阻止结直肠肿瘤的发生

《Cellular Oncology》：CHIP/STUB1 suppresses colorectal tumorigenesis through ubiquitin-mediated degradation of LDHA and inhibition of glycolysis

　　

摘要

背景

E3泛素连接酶CHIP/STUB1是已知存在于结直肠癌及其他恶性肿瘤中的肿瘤抑制因子，但其在代谢重编程中的作用机制至今仍不清楚。本研究旨在阐明CHIP是否通过调控关键代谢酶来影响结直肠癌中的糖酵解过程。

方法

研究利用慢病毒系统构建了CHIP过度表达或基因敲除的SW480和DLD1细胞系，随后在皮下移植模型中检测这些细胞的增殖能力、集落形成能力以及致癌潜力。同时测定了CHIP表达异常的结直肠癌细胞中的乳酸生成量、LDH活性、ATP水平以及组蛋白乳酰化程度。为探究其作用机制，研究人员采用了西方印迹法、环己亚胺阻断实验、免疫沉淀法、拉取实验以及泛素化检测等方法来分析相关的分子事件。最后还在体内和体外进行了 rescue实验，以验证这一调控轴在结直肠癌中的功能重要性。

结果

CHIP过度表达会抑制糖酵解，并在体内和体外显著阻碍结直肠癌的增殖与肿瘤形成。从机制上来看，CHIP通过其TPR结构域直接与LDHA结合，促使LDHA发生K48位点多泛素化反应，进而被蛋白酶体降解。这种由CHIP介导的LDHA降解减少了乳酸的生成，同时也降低了组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酰化程度（H3K18la），从而导致与细胞周期相关的基因转录受到抑制。

结论

本研究发现LDHA是CHIP的靶标物质，同时表明CHIP是调控结直肠癌中瓦博格效应的重要负向调节因子。因此，CHIP–LDHA调控轴将代谢重编程与表观遗传重编程联系在一起，有望成为新的治疗靶点。