SGLT2抑制剂会引发自噬流阻塞，从而使胰腺癌对EGFR靶向治疗更加敏感

《Cellular Oncology》：SGLT2 inhibition induces autophagic flux blockade and sensitizes pancreatic cancer to EGFR-targeted therapy

　　

摘要

背景

胰腺导管腺癌是一种致命的恶性肿瘤，具有显著的代谢重编程特性且对治疗易产生耐药性。钠-葡萄糖共转运蛋白2可调节葡萄糖的吸收，但其在胰腺导管腺癌中的作用至今尚不清楚。

方法

在临床样本和公共数据集中分析了SGLT2的表达情况。通过基因敲低或使用卡格列净处理胰腺导管腺癌细胞系，以研究其增殖、迁移、凋亡及葡萄糖代谢状况。同时，从机制层面探讨了AMPK-ULK1信号通路、自噬动态、氧化应激以及EGFR信号通路的作用。此外还利用异种移植模型来评估该药物在体内的疗效。

结果

SGLT2在胰腺导管腺癌中表达升高，且与不良预后相关。抑制SGLT2功能可抑制细胞的增殖和迁移，同时促进凋亡。从机制上来看，卡格列净会引发ATP缺乏并启动自噬过程，但同时会阻碍自噬体与溶酶体的融合。这种双重作用会导致自噬流受阻，进而造成过量的活性氧积累、线粒体功能异常以及细胞凋亡。抑制AMPK可降低活性氧水平，而清除活性氧则能在一定程度上修复线粒体损伤并减少细胞死亡。值得注意的是，抑制SGLT2还能提高肿瘤对EGFR靶向治疗的敏感性，从而在体外和体内产生协同的抗肿瘤效果。

结论

SGLT2在胰腺导管腺癌中维持着代谢和自噬的平衡状态。抑制这一蛋白会引发代谢应激、自噬流受阻以及由活性氧引发的线粒体凋亡。此外，针对SGLT2进行治疗还能提高肿瘤对EGFR靶向治疗的敏感性，为癌症治疗提供了一种新的联合策略。

图形摘要