M196R-TNFR2与膜表面TNFα可降低三阴性乳腺癌细胞中由可溶性TNFα引发的促转移功能

《Cancer Cell International》：M196R-TNFR2 and membrane TNFα down-regulate soluble TNFα-induced pro-metastatic functions in triple-negative breast cancer cells

　　

摘要

肿瘤坏死因子α（TNFα）可通过激活癌细胞和/或免疫细胞中的TNFR1，在一定程度上也可通过激活TNFR2，从而促进乳腺癌的进展。我们发现，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，癌细胞表达TNFR2与生存率提高存在显著关联。通过构建包含感染了TNFR1与WT-TNFR2/TNFR2变异体组合的TNBC细胞的8细胞系统，我们研究了细胞对作为重组人TNFα存在的可溶性TNFα（sTNFα）的反应。研究发现，sTNFα诱导的TNFR1激活会导致p65/p38激活，进而提升肿瘤细胞的自发迁移能力、定向侵袭能力，以及促转移分子（CXCL8、ICAM-1）的表达水平；而在表达WT-TNFR2的细胞中，sTNFα引发的这些功能表现较为弱。在TNFR1被敲除的细胞中，M196R-SNP-TNFR2变异体（称为SNP-TNFR2）可降低上述由sTNFα诱导的功能。此外，TNFα的膜形式（mTNFα）在表达TNFR1+TNFR2（WT-TNFR2/SNP-TNFR2）、仅表达TNFR2（WT-TNFR2/SNP-TNFR2）以及仅表达TNFR1的细胞中，能显著抑制sTNFα诱导的p65激活、肿瘤细胞侵袭以及CXCL8和ICAM1的表达。在仅表达TNFR1的细胞中，ERK1/2的激活与sTNFα诱导的p65激活呈负相关，同时mTNFα的表达还会导致TNF受体相关因子2（TRAF2）的表达下降，进而使p65激活也相应降低。这些研究结果为揭示TNFR2和mTNFα在癌症中的作用提供了新见解，表明在考虑针对TNFα-TNFR途径的疗法用于治疗TNBC及其他恶性肿瘤时，需充分考虑它们可能具有的抑制肿瘤进展的保护作用。