绘制癌症患儿中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的安全性特征图谱

《Clinical Epigenetics》：Mapping the Safety Profile of Histone Deacetylase Inhibitors in Children with Cancer

　　

摘要

背景

表观遗传学改变，包括异常的DNA高甲基化和组蛋白修饰，会通过扰乱正常的基因表达程序而促进肿瘤发生。与基因突变不同，这些变化是可能可逆的，这为开发组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）用于治疗提供了有力的生物学依据。目前有多种HDACi正在被研究，既可以单独使用，也可以与其他抗癌药物联合使用。为了合理权衡风险与收益，全面了解其毒性至关重要，尤其是因为HDACi大多是在联合治疗方案中进行评估的。迄今为止，尚无任何表观遗传学药物获得用于儿童恶性肿瘤的监管批准，该人群的临床研发仍处于早期阶段。本研究的目的是系统分析在患有癌症的儿童患者中使用HDACi所产生的毒性特征，涵盖实体瘤和血液系统恶性肿瘤。为此，我们根据系统评价和元分析首选报告项目（PRISMA）指南对相关文献进行了系统回顾。

结果

我们从12项研究中提取了6种HDACi的毒性数据：帕诺比诺司特、沃瑞诺司特、恩替诺司特、普拉西诺司特、丙戊酸以及脱肽。其中11项为I期或I/II期临床试验，1项为回顾性研究。研究中最常涉及的群体是患有实体中枢神经系统肿瘤的患者。总体而言，与治疗相关的毒性多为轻度，严重的（4级）不良事件较少，主要出现在血液系统方面。根据不良事件通用术语标准分级系统，所有HDACi中最常见的不良事件都是血液系统毒性，尤其是血小板减少症，其次是轻度的胃肠道和代谢毒性。心脏、神经、呼吸及全身性毒性通常较为轻微，发生率较低，且被认为与治疗有关。剂量和给药途径会影响毒性的发生频率和严重程度。全HDAC抑制剂导致的毒性发生率最高。

结论

在儿童患者中，HDACi相关的毒性属于中度且可控制。不同治疗手段的毒性存在差异，剂量越高，毒性越强。这些发现为在儿童恶性肿瘤中进一步开展HDACi的临床试验提供了支持。然而，I期试验的设计、患者数量较少，以及年龄、体重和疾病特征的差异，都是准确评估HDACi引起的毒性的主要限制因素。