Cortistatin作为亨廷顿病中炎症和线粒体功能障碍的调节因子

《Journal of Neuroinflammation》：Cortistatin as a modulator of inflammatory and mitochondrial dysfunction in Huntington′s disease

　　

摘要

背景

亨廷顿病是一种遗传性、致命的神经退行性疾病，由亨廷顿基因中的CAG重复序列扩展引起，从而导致运动功能、认知功能和心理功能的逐渐衰退。尽管该病为单基因疾病，但其发病机制却是多因素的，线粒体功能障碍、氧化应激、突触功能障碍以及慢性神经炎症等因素共同作用，加剧了神经元的脆弱性和退化，尤其是在纹状体中。目前的临床治疗仅能缓解症状，无法阻止疾病进展，这凸显出亟需针对根本致病机制的干预策略。皮质抑素是一种在神经系统和免疫系统中表达的神经肽，具有很强的免疫调节作用，最近被发现与线粒体功能调控有关。值得注意的是，皮质抑素缺乏会加重全身性和中枢性炎症，这说明皮质抑素信号传导异常可能有助于神经退行性的发展。然而，它在亨廷顿病病理生理过程中的作用尚未被研究。

方法

我们对公开可用的亨廷顿病患者转录组数据进行了全面重新分析，以评估皮质抑素的表达水平，随后在实验性亨廷顿病模型中对结果进行了验证。野生型小鼠和缺乏皮质抑素且经3-硝基丙酸处理的小鼠被用作药物诱导的亨廷顿病模型，以此评估皮质抑素对疾病严重程度的影响。通过行为评估、胶质细胞及氧化指标以及免疫因子检测，来了解神经功能紊乱和炎症反应的情况。此外，还在表达突变型亨廷顿蛋白的纹状体神经元中开展了体外研究，以探讨线粒体完整性、炎症信号传导、代谢功能以及线粒体与内质网的相互作用。

结果

在亨廷顿病患者的脑组织样本以及各种实验性亨廷顿病模型中，皮质抑素的表达均显著降低。在亨廷顿病背景下，皮质抑素缺乏会进一步加重运动功能缺陷、神经病理学改变、炎症反应以及神经元的脆弱性。在细胞层面，皮质抑素表达减少会导致炎症信号传导增强、线粒体完整性受损、线粒体与内质网之间的相互作用紊乱，同时氧化应激也会增加。相反，外源性补充皮质抑素可以减轻炎症因子的产生，维持线粒体结构，并改善表达突变型亨廷顿蛋白的纹状体神经元中的氧化还原平衡。

结论

我们的研究结果表明，皮质抑素缺乏是亨廷顿病发病机制中一个此前未被认识到的因素，同时表明皮质抑素是调控神经炎症和线粒体稳态的关键物质。这些发现为基于皮质抑素的疗法提供了理论依据，这类疗法有望成为治疗亨廷顿病及其他以炎症激活和线粒体功能障碍为特征的神经退行性疾病的有效手段。

图形摘要

背景

亨廷顿病是一种遗传性、致命的神经退行性疾病，由亨廷顿基因中的CAG重复序列扩展引起，从而导致运动功能、认知功能和心理功能的逐渐衰退。尽管该病为单基因疾病，但其发病机制却是多因素的，线粒体功能障碍、氧化应激、突触功能障碍以及慢性神经炎症等因素共同作用，加剧了神经元的脆弱性和退化，尤其是在纹状体中。目前的临床治疗仅能缓解症状，无法阻止疾病进展，这凸显出亟需针对根本致病机制的干预策略。皮质抑素是一种在神经系统和免疫系统中表达的神经肽，具有很强的免疫调节作用，最近被发现与线粒体功能调控有关。值得注意的是，皮质抑素缺乏会加重全身性和中枢性炎症，这说明皮质抑素信号传导异常可能有助于神经退行性的发展。然而，它在亨廷顿病病理生理过程中的作用尚未被研究。

方法

我们对公开可用的亨廷顿病患者转录组数据进行了全面重新分析，以评估皮质抑素的表达水平，随后在实验性亨廷顿病模型中对结果进行了验证。野生型小鼠和缺乏皮质抑素且经3-硝基丙酸处理的小鼠被用作药物诱导的亨廷顿病模型，以此评估皮质抑素对疾病严重程度的影响。通过行为评估、胶质细胞及氧化指标以及免疫因子检测，来了解神经功能紊乱和炎症反应的情况。此外，还在表达突变型亨廷顿蛋白的纹状体神经元中开展了体外研究，以探讨线粒体完整性、炎症信号传导、代谢功能以及线粒体与内质网的相互作用。

结果

在亨廷顿病患者的脑组织样本以及各种实验性亨廷顿病模型中，皮质抑素的表达均显著降低。在亨廷顿病背景下，皮质抑素缺乏会进一步加重运动功能缺陷、神经病理学改变、炎症反应以及神经元的脆弱性。在细胞层面，皮质抑素表达减少会导致炎症信号传导增强、线粒体完整性受损、线粒体与内质网之间的相互作用紊乱，同时氧化应激也会增加。相反，外源性补充皮质抑素可以减轻炎症因子的产生，维持线粒体结构，并改善表达突变型亨廷顿蛋白的纹状体神经元中的氧化还原平衡。

结论

我们的研究结果表明，皮质抑素缺乏是亨廷顿病发病机制中一个此前未被认识到的因素，同时表明皮质抑素是调控神经炎症和线粒体稳态的关键物质。这些发现为基于皮质抑素的疗法提供了理论依据，这类疗法有望成为治疗亨廷顿病及其他以炎症激活和线粒体功能障碍为特征的神经退行性疾病的有效手段。

图形摘要