KLF5驱动的TAZ–FASN信号通路可重新调控脂肪酸代谢，从而促进肺癌中调节性T细胞的分化

《Journal of Translational Medicine》：KLF5-driven TAZ–FASN signaling reprograms fatty acid metabolism to support Treg differentiation in lung cancer

　　

摘要

背景

代谢重编程是癌症的重要特征，为恶性病变的进展提供必要的生化支持。在肺癌中，异常的脂肪酸代谢不仅为癌细胞生长提供能量，还会通过改变脂质供应来影响调节性T细胞（Treg）的分化。Krüppel样因子5（KLF5）与肺癌进展有关，但其在协调癌症脂肪酸代谢与Treg分化中的作用尚未明确。

方法

我们结合临床肺癌标本、基因改造的肺癌细胞模型、Treg分化系统以及小鼠肿瘤模型，来研究KLF5的代谢功能。通过功能获得和丧失实验，探究KLF5如何影响脂质储存、脂肪酸合成、细胞外游离脂肪酸的产生以及肿瘤生长。同时运用条件培养基转移实验、脂肪酸摄取测定、脂肪酸氧化检测以及流式细胞术，评估癌细胞产生的脂质对Treg分化的影响。在机制研究方面，通过启动子结合实验、转录报告基因分析、蛋白质相互作用实验、分子对接以及TAZ基因敲除实验，阐明KLF5如何调控依赖FASN的脂肪酸合成。

结果

KLF5在肺癌组织及细胞中高表达，并与脂质生成相关标志物及Treg相关指标呈正相关。抑制KLF5会显著减弱肺癌细胞的脂肪酸代谢特征，表现为脂滴积累减少、游离脂肪酸释放降低，以及FASN、SCD1、DGAT2和PLIN5基因表达下调。在体内实验中，KLF5基因敲低可抑制肿瘤生长，并减少与脂肪酸合成相关的分子变化。从机制上看，KLF5直接与FASN启动子结合，与TAZ协同作用以增强FASN的转录。KLF5还能促进TAZ向细胞核聚集，而沉默TAZ则会减弱KLF5诱导的FASN表达、脂质积累以及游离脂肪酸产生。在功能层面，KLF5过度表达的肺癌细胞释放的脂肪酸可增强Tregs中CD36介导的脂肪酸摄取和脂肪酸氧化，从而促进Treg分化。相反，在体外及患肿瘤的小鼠中，KLF5缺失会抑制这一与脂质相关的分化过程。

结论

本研究揭示了肺癌中由KLF5驱动的脂肪酸代谢途径。KLF5与TAZ协同作用，激活FASN转录，进而增加脂质生成和游离脂肪酸释放。这些脂质会促进Tregs中CD36依赖的脂肪酸摄取和氧化，助力其分化。这些发现表明，KLF5–TAZ–FASN轴是一种以癌症代谢为核心的机制，将肺癌的脂质生成与Treg分化联系起来，也为干扰脂肪酸介导的肺癌进展提供了潜在的代谢靶点。