《Current Osteoporosis Reports》：When X Does Not Mark the Spot: Autosomal Dominant and Recessive Forms of Renal Hypophosphatemic Rickets and Osteomalacia
成纤维细胞生长因子23（FGF23)升高所致的疾病可导致低磷性佝偻病和骨软化症。其中最常見者为X-连锁低磷血症(XLH)。本文综述了其他较少见且临床表现独特的肾性低磷血症形式，重点讨论常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传类型。多个基因的变异可导致显性遗传（FGF23、SGK3、FGFR1)、隐性遗传（DMP1、ENPP1、FAM20C、INPPL1）甚至体细胞性（NRAS、HRAS、GNAS、基因融合）的FGF23过量状态，且各具重要的表型差异。例如，FGF23变异所致常染色体显性低磷性佝偻病(ADHR)中，铁缺乏驱动表型表达；而ENPP1变异则可导致从严重新生儿血管钙化到佝偻病或骨质疏松不等的表型谱。其他基因异常可引起FGF23非依赖性低磷血症，常涉及肾脏疾病。识别这些低磷状态的不同机制和表型对于预后判断、治疗管理以及开发更有效的治疗手段至关重要。
引言与磷调节及FGF23概述
营养性维生素D或钙摄入或吸收不足是最常见的佝偻病和骨软化症病因，但低磷性佝偻病和骨软化症对于理解磷代谢及制定治疗策略具有重要意义。在遗传性低磷血症中，XLH最为常见，但其他多种遗传形式的低磷血症亦需考虑，因其疾病后果和治疗方法各异。体内磷以有机磷酸（如磷脂、核酸或ATP）或无机磷酸（如游离磷酸根离子或磷酸盐，例如羟基磷灰石）形式存在。磷是骨骼的主要成分，也是细胞信号通路、能量代谢、DNA和RNA等多种生物学过程的关键物质。正常血磷水平随年龄变化，婴儿和幼儿期显著高于成人。低磷血症的发生机制主要有三：磷从细胞外向细胞内急性转移、磷摄入或胃肠道吸收的急性或慢性障碍、以及肾脏磷丢失。慢性低磷血症导致骨软化症和佝偻病，并伴有其他肌肉骨骼后果。
肾性低磷血症是遗传性低磷血症中最常见的类型，可由激素信号通路异常或肾小管损伤导致近端肾小管磷重吸收障碍所致。调节磷重吸收的主要激素为甲状旁腺激素(PTH)和成纤维细胞生长因子23(FGF23)。PTH由甲状旁腺产生，主要受钙敏感受体(CaSR)对血钙的响应调节，亦受1,25-二羟维生素D(1,25(OH)?D；活性维生素D）的影响。FGF23主要由骨细胞产生，响应1,25(OH)?D和血磷浓度。FGF23与肾小管中的FGF受体-Klotho复合物相互作用。PTH和FGF23均可通过下调钠磷共转运体(NPT2a和NPT2c）降低磷重吸收，因此这两种激素过量均促进肾性低磷血症的发生。FGF23还可抑制1,25(OH)?D的产生（通过1-α-羟化酶）并促进其分解代谢（通过24-羟化酶）。
这些低磷性疾病虽常因儿童期表现被称为"低磷性佝偻病"，但可于任何年龄发病，表现为儿童期生长和骨骼发育受损（佝偻病和骨软化症），或成人期骨软化症、骨痛、不全骨折及其他肌肉骨骼问题。此外，多种疾病还伴有牙齿和关节相关异常。XLH为X-连锁显性遗传，由PHEX（磷酸盐调节内肽酶，X-连锁）致病性变异导致FGF23基因表达和循环水平升高。然而，多种常染色体形式的低磷性佝偻病可由FGF23表达、产生、降解或反应性的改变，或直接肾小管损伤引起。
常染色体显性低磷性佝偻病（ADHR）——FGF23介导
FGF23变异型ADHR
FGF23最初在家系分析中被发现为常染色体显性低磷性佝偻病的致病基因。这些先证家系的致病性变异导致FGF23蛋白蛋白水解切割基序(RXXR1??/S1??)中第176或179位精氨酸被其他氨基酸（谷氨酰胺或色氨酸）替代。近期研究进一步扩展了损害FGF23切割的变异谱：两个研究团队分别报道了ADHR家系中第180位丝氨酸被替代的致病性变异，一为丝氨酸180变为异亮氨酸，另一为丝氨酸180变为精氨酸。这些位点的氨基酸改变均导致FGF23第179和180位氨基酸之间切割受损。
正常情况下，部分完整FGF23在细胞分泌前被切割为无活性的N端和C端片段。ADHR中，FGF23变异使蛋白抵抗切割，导致完整FGF23升高和低磷血症。然而，有证据表明机体有时能够适当下调FGF23以维持正常血磷水平。ADHR具有不完全外显率和表现度变异时间。部分患者儿童期发病，表现为佝偻病和下肢畸形，随后自发恢复正常磷稳态；而携带相同变异者儿童期血磷正常，直至青春期或成年期才新出现低磷血症。磷状态与测量时的血清完整FGF23浓度相关：迟发性低磷血症者完整FGF23浓度升高，而FGF23水平正常化者血磷也恢复正常。
ADHR中FGF23水平（及血磷）的波动源于铁储备的变化。低铁浓度可升高FGF23基因表达；但通常产生的FGF23蛋白被切割，完整FGF23保持正常。然而，ADHR中切割基序的氨基酸改变损害FGF23切割，当铁浓度或储备降低、FGF23基因表达增高时，完整FGF23浓度随之升高，导致FGF23介导的低磷血症。
口服铁剂补充铁储备可在一项小型ADHR临床试验及其他病例报告中使完整FGF23和血磷恢复正常，涉及R176、R179和S180各变异位点的患者。因此，口服铁剂补充是ADHR伴铁缺乏患者的更优治疗选择，尽管部分患者仍可能短期需要骨化三醇和磷酸盐以促进佝偻病或骨软化症愈合。然而，ADHR患者不推荐应用burosumab（抗FGF23单克隆抗体，已获批用于XLH和肿瘤诱导骨软化症），因其成本高且铁储备补足后无需该治疗即可恢复正常磷代谢。ADHR亦不推荐静脉铁剂补充，因多种静脉铁剂可致完整FGF23急性升高，其程度足以在无ADHR的患者中引起低磷血症。
SGK3变异型ADHR
在一个含五名患病家庭成员的家系中，常染色体显性遗传的低磷血症也被归因于SGK3致病性变异。SGK3为肾蛋白，可损害钠磷转运体活性，因此该变异预期导致FGF23非依赖性低磷血症。SGK3缺乏的小鼠模型中FGF23水平确实较低。然而，该家系受试者在低磷血症状态下完整FGF23范围为42–145 pg/ml，高于其他作者提出的支持FGF23介导低磷血症的27或30 pg/ml阈值。SGK3变异背景下FGF23失调的机制或程度（如存在）尚不明确。
FGFR1变异型肢端骨发育不全
肢端骨发育不全是一种罕见的常染色体显性综合征，表现为肢根型侏儒，伴颅面特征（突出的眶上嵴、鼻梁凹陷、后鼻孔闭锁或阻塞及颅缝早闭）、足趾重叠、病理性骨折、发育不良的骨化中心，以及非骨化性囊性或溶骨性骨骼病变。约17%的肢端骨发育不全患者报道有低磷血症，伴1,25(OH)?D水平降低和FGF23升高。该病由FGFR1配体结合域和跨膜域的错义功能获得性变异导致。因此，FGFR1激活参与该疾病FGF23表达增加和低磷血症的发病机制，类似于TIO中FGF1或FGFR1融合蛋白的情况。
常染色体隐性低磷性佝偻病——FGF23介导
DMP1变异型ARHR（ARHR1）
DMP1相关佝偻病（常染色体隐性低磷性佝偻病1型，ARHR1）于2006年由两个团队独立报道，涉及五个无关联家系。目前全球仅报道约十余个家系。临床上，ARHR1与XLH表现非常相似，有佝偻病及下肢骨弯曲畸形、生长障碍，并常伴有严重牙槽脓肿。Corriedale绵羊为该病的天然动物模型；小鼠模型研究表明骨细胞磷感应异常，磷设定点降低，导致FGF23表达增加。DMP1缺乏通过激活骨细胞FGFR1信号导致FGF23过量。临床上，该病与XLH治疗相似，采用活性维生素D（如骨化三醇）和磷酸盐。最近，抗FGF23全人源化单克隆抗体burosumab在一例患者中间歇性显示临床改善。
ENPP1变异型ARHR（ARHR2）
ENPP1缺乏可导致婴儿全身性动脉钙化(GACI)——一种与早期（宫内或婴儿期）动脉内弹力膜钙化和内膜增厚相关的严重表型，以及常染色体隐性低磷性佝偻病2型(ARHR2)。这两种表型并非互斥；GACI在6月龄前死亡率约高达50%，但度过此关键期的存活者随后有发生FGF23介导佝偻病骨软化症的风险。低磷血症（血磷低于年龄-2SD）平均发病年龄为1.6岁，估计20%在2岁前出现佝偻病，70%在10岁前出现。GACI患者通常表现为呼吸窘迫、心力衰竭和高血压；部分患者以佝偻病为首发表现，无GACI既往诊断，但后续发现心血管问题（心脏瓣膜钙化、瓣膜反流或狭窄、高血压）。成人患者发生附着点钙化和骨关节炎，类似于XLH，尽管使用非甾体抗炎药，多数仍有残留疼痛，且身体功能受损，多为中度。
FGF23介导的骨软化症也见于ENPP1单等位基因变异患者，但尚不清楚这是否因为特定杂合变异严重程度足以在无心血管疾病时导致骨骼疾病，或现有基因组技术漏检了第二变异。类似地，ENPP1单等位基因缺乏也可见附着点钙化（包括脊柱韧带钙化），尽管类似表型也见于其他FGF23过量疾病。ENPP1缺乏时FGF23过量的原因尚不清楚，作者推测系ATP过多（因ENPP1将ATP切割为AMP和焦磷酸）导致嘌呤能信号紊乱，相关研究正在进行以验证此假说。
双膦酸盐曾用于GACI治疗，但近期证据表明除非产前或出生后第一周开始使用，否则无显著生存获益。ARHR2可采用补充磷和骨化三醇治疗；审慎使用安全，不加重心血管钙化，但积极治疗后可能加重或复发钙化。无论何种情况，该治疗繁琐，且因磷酸盐频繁给药导致依从性问题。Burosumab应避免用于该病，因间歇性结果显示治疗20个月后可致心血管钙化恶化。疾病小鼠模型的临床前研究表明，重组ENPP1酶替代治疗可预防死亡、降低心血管矿化、改善心血管功能、预防（发病前）或改善（发病后）动脉狭窄、改善骨量、骨骼矿化和骨机械强度，并部分预防附着点矿化。这些有希望的临床前结果促使目前正在进行的临床人体疗效评估。
FAM20C变异型ARHR（ARHR3）
FAM20C缺乏与严重表型Raine综合征相关，或表现为较轻的常染色体隐性低磷性佝偻病3型(ARHR3)。Raine综合征通常新生儿期致死，因呼吸窘迫伴全身性骨硬化、脑钙化、眼球突出、严重面中部后缩、后鼻孔闭锁和鼻梁凹陷。存活者发生低磷血症。ARHR3患者首发表现为FGF23介导的佝偻病，伴全身性骨硬化、基底节或脑室周围钙化及早期龋齿，后三项为区分于其他低磷性佝偻病的重要特征。牙齿受累最早可于18月龄描述，常致18岁前牙齿全部脱落；牙齿表现包括根尖周脓肿、牙本质缺陷和釉质发育不全。FAM20C使FGF23磷酸化，促进其被弗林蛋白酶切割为无活性片段；因此FAM20C缺乏通过干扰FGF23失活导致其过量。
Opsismodysplasia
Opsismodysplasia是一种常染色体隐性遗传、有时致死性的骨骼发育不良，表现为扁平椎、干骺端杯口样改变、骺骨化延迟及特征性面容（面中部后缩伴鼻梁凹陷）。在原发队列中描述的基因基础随访中，9例患者中有5例描述有严重肾性磷丢失，近期回顾中10例患者有7例。这种磷丢失由FGF23介导。磷替代治疗显示可改善临床预后，包括行走能力；双膦酸盐可改善骨密度。Opsismodysplasia由INPPL1变异导致，该基因编码SHIP2；尽管FGF23过量的确切原因不明，但SHIP2已被证明可减弱体内FGF信号。
FGF23介导低磷血症的体细胞性病因
还有其他FGF23介导低磷血症的变异形式，其中局灶性病变导致FGF23过量。纤维发育不良/麦库恩-奥尔布赖特综合征(FD/MAS)是由GNAS（编码刺激性G蛋白α亚基）功能获得性变异引起的马赛克骨骼疾病。约半数FD/MAS患者(24/49)有FGF23过量导致的肾性磷丢失，全身FD负荷总量与FGF23水平密切相关。FD病变FGF23表达增加，但GALNT3活性降低和弗林蛋白酶活性增加使该表达减弱，同时FGF23切割为无活性片段增加。尽管FGF23切割增加，明显低磷血症仍可能发生。在大型患者队列中，20%(48/239)有明显低磷血症（Z评分≤-2），28%(66/239)有低-正常磷血症（>-2至≤-1），52%(125/239)有高-正常磷血症（>-1至≤2）；明显低磷血症和低-正常磷血症均与骨骼发病率增加相关。
痣样皮脂腺痣（一种表皮痣）与低磷性佝偻病的关联最早于1960年代报道；2005年，FGF23过量被确定为低磷血症的原因。2014年，该病被发现由NRAS(p.Gln61Arg)或HRAS(p.Gly13Arg)功能获得性变异导致，并被命名为皮肤-骨骼低磷血症综合征(CSHS)。该嵌合性RAS病的皮肤表现包括61%患者(31/51)有表皮痣，31%(16/51)有色素性皮肤病-角化病样痣，8%(4/51)有巨大先天性黑色素细胞痣。FGF23过量的来源是携带体细胞变异的发育不良骨，而非皮肤嵌合病变。Burosumab或MEK抑制剂曲美替尼治疗期间观察到临床改善。
肿瘤诱导骨软化症(TIO)由磷酸盐尿性间叶性肿瘤(PMT)引起。约半数PMT携带导致FGFR1过度活性的基因融合，42%的病例(21/50)为FN1:FGFR1融合，6%(3/50)为FN1:FGF1融合。此外，约半数(16/33)未携带上述任一融合的PMT存在涉及Klotho编码基因的重排。FGF23过量的原因被认为源于FGFR1过表达的直接作用（FN1:FGFR1融合，因纤连蛋白驱动间叶组织中FGF-FGFR1表达）、分泌型FN1:FGF1配体通过自分泌环路激活FGFR1、或Klotho过表达使能FGF23-FGFR1自分泌正反馈环路。
FGF23非依赖性的其他遗传性低磷血症病因
肾范可尼综合征患者有低磷血症伴正常FGF23水平。存在多种遗传模式，包括常染色体隐性（肾病性胱氨酸病、NDUFAF6缺乏）、常染色体显性（EHADH缺乏、GATM缺乏）、X-连锁（Lowe综合征、Dent病）和线粒体性。
肾磷转运体(NaPi2a，由SLC34A1编码；NaPi2c，由SLC34A3编码）的选择性丢失亦导致肾性磷丢失。虽然通常被认为是隐性遗传，但有证据表明杂合患者亦常有表型表现。SLC34A3致病性变异所致遗传性低磷性佝偻病伴高钙尿症(HHRH)患者中，双等位基因疾病患者单纯肾脏表型（肾结石、肾钙质沉着或肾囊肿）频率为24%(22/90)，单纯骨骼表型（佝偻病/骨软化症、低骨量或骨折）也为24%(22/90)，肾和骨骼联合表型频率为43%(39/90)；而单杂合变异携带者中，27%(38/141)有单纯肾脏表型，11%(16/141)有单纯骨骼表型，11%(16/141)有联合表型。双等位基因SLC34A3变异患者中位发病年龄8.1岁，杂合变异患者中位发病年龄5.0岁。
SLC34A1变异患者发病年龄更早，双等位基因变异者婴儿期诊断（中位年龄4.8个月），杂合变异者中位年龄2.5岁。双等位基因SLC34A1变异患者表现为多尿(38%, 8/21)、生长障碍(32%, 7/22)、呕吐(27%, 6/22)和便秘(23%, 5/22)；杂合变异患者表现为侧腹部或腹痛(29%, 7/24)、便秘(20%, 5/25)、血尿(16%, 4/25)，以及生长障碍、呕吐和多尿各12%(3/25)。双等位基因SLC34A1和SLC34A3变异患者中，高钙血症分别见于36%和8%；低磷血症和降低的TmP/GFR分别见于22%和54%的双等位基因SLC34A1和SLC34A3变异患者。
此外，家族性甲状旁腺功能亢进症也导致遗传性FGF23非依赖性低磷疾病，但通常表现为高钙血症而非佝偻病。一项对149例低磷血症患者的研究中，130例为FGF23介导性低磷血症（40例TIO，36例XLH，36例FD/MAS，12例ENPP1缺乏，5例CSHS，1例NF1），19例为FGF23非依赖性低磷血症（16例胱氨酸病，各1例GATM相关家族性范可尼综合征、Lowe综合征和HHRH）。研究显示完整FGF23在区分FGF23介导与非介导低磷血症方面优于C端FGF23，完整FGF23切点27 pg/mL可100%敏感且特异地鉴别两者。
FGF23介导低磷血症的非遗传性病因
近期在5例抗PHEX抗体个体中识别出一种自身免疫性低磷血症病因，导致完整FGF23轻度升高（均值55.6 pg/mL）；仅1例患者有其他并发自身免疫性疾病。异位FGF23由癌细胞产生是低磷血症的另一潜在原因。对相关肾性磷丢失病例的回顾发现，最常见关联包括前列腺癌（52例报道中26例，占50%）、肺癌（11/52，21%）和血液系统恶性肿瘤（4/52，8%）。银器工业工人镉中毒可见低磷性骨软化症。镉在小鼠中通过刺激GALNT3表达、降低FGF23切割来增加FGF23水平。急性肝炎（主要为酒精性肝炎，亦包括红细胞生成性原卟啉症）患者亦发现FGF23过量伴严重低磷血症。这些病例中，肝活检显示肝脏过量产生FGF23。类似地，部分胆道闭锁病例的低磷血症也归因于肝脏FGF23产生，部分病例肝移植后治愈。
肾移植后，85–90%患者因"三发性高磷激素血症"出现低磷血症，即移植前FGF23过量持续存在，导致移植早期低磷和骨化三醇水平降低。虽然低磷血症通常于移植后数周至数月内缓解，部分患者肾性磷丢失可能持续数月。如前述，铁缺乏状态下FGF23基因表达增加，导致C端FGF23（含片段）升高，但完整FGF23保持正常。然而，静脉铁剂常致完整FGF23和低磷血症急性升高。铁剂输注诱导FGF23过量的原因不明，但被认为依赖碳水化合物部分对FGF23切割的急性损害作用（直接或非直接）。静脉铁剂由铁核心和碳水化合物外壳组成，以降低输注反应风险。FGF23介导低磷血症的风险因具体静脉铁剂配方而异，但所有配方均存在一定风险。羧基麦芽糖铁风险最高，无慢性肾脏病患者中，中度低磷血症（≤0.64 mmol/L)频率为59.2–74.4%，重度低磷血症（≤0.32 mmol/L)为11.3–13.7%，持续性低磷血症（≤0.64 mmol/L至研究结束）为4.7–37%。相比之下，异麦芽糖酐铁相关中度低磷血症频率为3.9–12.5%，无重度或持续性低磷血症报道。多项报告表明，反复静脉铁剂用于铁缺乏患者可导致低磷性骨软化症，伴骨痛、骨折和肌无力后果。
值得注意的是，C端FGF23片段被认为参与红细胞生成调节，片段给药可阻断铁调素诱导以增加铁。此外，携带HIF2A功能获得性变异的患者中，红细胞生成素升高，FGF23片段也升高，但通过正常切割，完整FGF23和血磷水平保持正常。这些情况表明FGF23切割是可调节过程，疾病源于该过程的失调。
