《Drugs - Real World Outcomes》：Three-Year Interim Results from a Post-Marketing Surveillance Study of Patients with Migraine Treated with Fremanezumab in South Korea
编辑推荐：
背景：关于Fremanezumab在韩国的安全性和有效性，真实世界证据有限。
目的：研究人员旨在评估Fremanezumab作为偏头痛预防性治疗在韩国成人偏头痛患者真实临床实践中的安全性和有效性。
方法：一项为期6年、非干预性、前瞻性、上市后监测研究，
背景：关于Fremanezumab在韩国的安全性和有效性，真实世界证据有限。
目的：研究人员旨在评估Fremanezumab作为偏头痛预防性治疗在韩国成人偏头痛患者真实临床实践中的安全性和有效性。
方法：一项为期6年、非干预性、前瞻性、上市后监测研究，从2021年7月至2027年在韩国多达60家诊所和医院进行。符合条件的参与者年龄≥18岁，具有正式的偏头痛诊断，并首次接受Fremanezumab治疗。主要终点是从首次给予Fremanezumab至12周观察期或停药期间新发不良事件（包括严重不良事件）的比例。次要终点包括从基线到第12周平均每月偏头痛天数（MMD）的平均变化、达到MMD减少≥50%的参与者比例，以及第12周的患者总体印象变化（PGIC）量表评分。研究人员展示了本研究第三年收集数据的中期分析。
结果：作为整体研究的一部分，本3年中期分析纳入了来自14个地点的数据，其中1230名参与者用于安全性分析，1096名用于有效性分析（平均年龄：46.1岁，标准差：13.7；发作性/慢性偏头痛：45.2%/54.8%；平均病程：6.9年[标准差8.2]）。17.6%的参与者报告了不良事件；最常见的是注射部位反应（5.7%）；严重不良事件罕见（1.0%）。治疗12周后，MMD相对于基线的平均变化为?7.8±8.1天（发作性偏头痛：?3.4±4.5天，慢性偏头痛：?11.4±8.7天），所有p<0.0001；56.5%的参与者（发作性偏头痛：55.0%，慢性偏头痛：57.7%）达到MMD减少≥50%。大多数参与者（87.0%）在PGIC量表上评价治疗为有效。
结论：在真实世界环境中，Fremanezumab在韩国成人中耐受性良好且对偏头痛预防有效。这些结果支持Fremanezumab在韩国常规临床实践中的应用。
**研究背景与问题**
偏头痛是全球致残的第二大原因，伴随恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。发作性偏头痛（EM）定义为每月头痛少于15天，每年约2.5%的EM患者进展为慢性偏头痛（CM，每月头痛≥15天且持续超过3个月，其中至少8天具有偏头痛特征），后者致残程度更高。降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛的病理生理中起核心作用，涉及中枢和外周作用位点。多项研究证实抑制CGRP或其受体对偏记头痛的急性及预防性治疗有效。CGRP通路单克隆抗体（mAbs）是首个偏头痛特异性预防性疗法，已证明能减少偏头痛频率和致残，且在多样人群中耐受良好。Fremanezumab是一种人源化mAb，选择性靶向CGRP配体，抑制α-和β-CGRP亚型与CGRP受体的结合。两项关键随机对照试验（HALO EM和HALO CM）显示Fremanezumab能显著减少EM和CM成人患者的每月偏头痛天数（MMD）。该药物已在美欧及日本、韩国等国获批上市。然而，美国和欧洲以外的真实世界证据有限，尤其需要了解其在常规临床实践中的有效性和安全性。为此，一项为期6年的上市后监测研究（韩国首个Fremanezumab真实世界研究）正在开展，以评估其在偏头痛预防中的安全性和有效性，符合韩国食品药品安全部（MFDS）的要求。本文报告第三年收集数据的中期分析。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项非干预性、前瞻性、上市后监测研究，在韩国14个中心纳入了2022年3月24日至2024年2月6日期间完成随访的参与者。共有1230名参与者纳入安全性分析，1096名纳入有效性分析。结果显示Fremanezumab在真实世界中耐受性良好且有效：不良事件发生率为17.6%，最常见的是注射部位反应（5.7%），严重不良事件仅1.0%；治疗12周后MMD平均减少7.8天（EM减少3.4天，CM减少11.4天），56.5%的参与者达到MMD减少≥50%，87.0%的参与者通过患者总体印象变化（PGIC）量表评价治疗有效。这些结果支持Fremanezumab在韩国常规临床实践中的应用，尤其对疾病负担重的患者。论文发表在《Drugs - Real World Outcomes》。
**主要关键技术方法**
本研究为一项6年非干预性、前瞻性、上市后监测研究，在韩国最多60家诊所和医院进行（样本来源：14个中心，2022年3月至2024年2月数据）。纳入标准：年龄≥18岁、首次接受Fremanezumab、符合国际头痛分类第三版（ICHD-3）偏头痛诊断的成人。主要终点：从首次给药至12周观察期或停药期间新发不良事件（包括严重不良事件）比例。次要终点：从基线到第12周平均每月偏头痛天数（MMD）变化、MMD减少≥50%的参与者比例、第12周患者总体印象变化（PGIC）量表评分（7分制，有效定义为评分3-7）。统计分析采用SAS 9.4，配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，p<0.05为有统计学意义。
**研究结果**
*参与者人口统计学和基线特征*：在1096名有效性分析参与者中，女性占84.6%，40-59岁占比最高（51.1%），发作性偏头痛（EM）45.2%，慢性偏头痛（CM）54.8%，平均病程6.9年。基线时71.6%使用曲普坦类药物，54.4%接受预防性治疗。
*不良事件（AEs）*：12周观察期内，216名参与者（17.6%）报告AEs，发生率≥2%的包括注射部位反应（5.7%）和药物无效（3.9%）。注射部位瘙痒最常见（2.0%）。严重不良事件（SAEs）发生率1.0%，包括偏头痛加重和白细胞减少（各0.2%）。
*停药情况*：前3年期间，200名参与者（16.3%）停药，原因为失访（8.8%）、AEs（3.5%）、其他（2.9%）、撤回知情同意（0.7%）和研究者决定（0.5%）。
*每月偏头痛天数（MMD）*：基线平均MMD 16.5天，第12周降至8.7天，平均减少7.8天（p<0.0001）。EM组减少3.4天，CM组减少11.4天。56.5%参与者达到MMD减少≥50%（EM 55.0%，CM 57.7%），26.8%达到减少≥75%。
*生活质量与健康状态*：第12周PGIC量表评分显示，87.0%参与者评价治疗为有效（评分3-7），13.0%为无效。
**讨论**
本研究是韩国首个在真实临床实践中评估Fremanezumab安全性和有效性的大规模上市后监测研究。参与者年龄分布与韩国国家流行病学数据一致，提示韩国偏头痛患者可能比西方人群在更大年龄出现更严重症状。基线时54.4%使用预防性药物、71.6%使用曲普坦类药物，表明在启动CGRP靶向治疗时停用口服预防药而继续使用曲普坦是常见做法。安全性方面，不良事件发生率低，注射部位反应最常见，且便秘发生率低，提示CGRP配体靶向药物与CGRP受体靶向药物可能具有不同的安全性特征。有效性方面，MMD减少及≥50%应答率与HALO试验相当或更高，尤其CM组基线MMD更高（23.3天 vs HALO CM 16.2天），这可能解释了更大幅度的治疗反应。与德国和英国的真实世界研究相比，本研究中MMD减少更多（-7.8天 vs -6.1天和-6.9天），但≥50%应答率较低（56.5% vs 73.9%和61.7%），部分归因于基线MMD差异。PGIC结果显示87%参与者感知到有意义改善，支持Fremanezumab改善患者报告结局。
局限性包括：无法确定既往预防治疗失败史；非干预性设计不能确立因果关系；未收集偏头痛残疾评估等生活质量指标；启动治疗时偏头痛严重程度未确认；数据收集仅限于12周；韩国医保报销标准仅限对至少三种既往预防治疗无反应的CM患者，可能影响普适性。
**研究结论**
Fremanezumab治疗在韩国成人偏头痛预防的真实临床实践中表现出良好的耐受性，未观察到新的安全性信号。基线MMD的减少和MMD减少≥50%的参与者比例与既往关键的Fremanezumab随机对照试验和一项真实世界研究相当或更高。总之，这些发现进一步支持Fremanezumab在韩国的真实世界应用，尤其是在疾病负担高的患者中。
