遗传性球形红细胞增多症患儿疾病严重程度预测再障危象的临床病程

《European Journal of Pediatrics》：Disease severity of children with hereditary spherocytosis predicts the clinical course of aplastic crisis

　　

短暂性再障危象（TAC）是遗传性球形红细胞增多症（HS）的已知并发症，通常由细小病毒-B19（parvovirus-B19）触发。然而，在HS患儿中，TAC的发生、临床病程及严重程度预测因素尚不完全明确。研究人员旨在阐述TAC的临床和血液学特征，并识别与其严重程度相关的因素。研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入HS患儿，分析其临床表现、实验室参数和结局。采用相关性分析和多变量logistic回归评估基线疾病严重程度与TAC病程之间的关联。研究纳入123例HS患儿，其中61例（49.6%）发生TAC（中位年龄6.6岁，四分位距（IQR）4.56–8.18岁）。在55例数据完整的患者中，28例（50.9%）出现全血细胞减少症，该表现与更低的平均血红蛋白最低值（5.3±1.0 vs. 5.9±0.8 g/dL，p=0.009）和更高的输血需求（中位2单位，IQR 1.8–2 vs. 1单位，IQR 1–2，p<0.001）相关。在受检者中，94.4%确认存在急性细小病毒-B19感染。较低的基线血红蛋白（ρ=-0.26，p=0.039）和较高的基线网织红细胞百分比（ρ=0.52，p<0.001）与更大的输血需求相关。发生TAC期间全血细胞减少症的患者基线HS特征更为严重。在多变量分析中，较高的基线网织红细胞百分比和较大的危象时年龄与更严重的TAC独立相关。所有患者均实现完全血液学恢复。结论：TAC相关全血细胞减少症在HS患儿中常见。基线溶血严重程度与TAC的更重临床病程相关，支持在再障危象期间进行风险适应性监测和管理。

该研究发表于《European Journal of Pediatrics》，研究人员针对遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis, HS）患儿中短暂性再障危象（transient aplastic crisis, TAC）的临床特征及预后影响因素展开了系统性回顾性分析。HS是最常见的遗传性红细胞膜疾病，由锚定细胞骨架至脂质双层的蛋白质缺陷所致，临床表现为球形、变形能力差的易溶血红细胞生成。该病以慢性溶血性贫血、黄疸和脾肿大为特征，临床表现异质性明显，严重程度差异较大。TAC是HS的主要并发症之一，特征为红系造血急性抑制、严重贫血及网织红细胞减少，常由细小病毒-B19（parvovirus-B19）感染触发，该DNA病毒可选择性感染骨髓（bone marrow, BM）祖细胞。尽管TAC经典描述为纯红系再生障碍，但已有病例报告提示其可伴随白细胞减少、血小板减少甚至全血细胞减少，然而此前缺乏大规模系统研究。现有文献对TAC的发生频率、临床病程及严重程度预测因素描述不足，尤其儿童群体中基线溶血严重程度与TAC临床表现之间的关联尚未明确。基于这一研究空白，研究人员旨在通过大样本回顾性队列分析，明确TAC的临床与血液学特征，识别与疾病严重程度相关的因素，为风险分层管理提供依据。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：基于施耐德儿童医学中心1995–2025年HS患者队列的单中心回顾性队列研究设计；HS诊断依据家族史、临床表现、实验室检查、红细胞形态学及渗透脆性试验或伊红-5-马来酰亚胺（eosin-5-maleimide, EMA）结合流式细胞术；TAC定义为相对基线水平的急性严重贫血伴网织红细胞减少，全血细胞减少症定义为贫血伴随白细胞（white blood cell, WBC）计数<4,000/μL且血小板计数<150,000/μL；细小病毒-B19检测采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测特异性IgM抗体或聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）检测病毒DNA；相关性分析采用Pearson或Spearman系数，多变量logistic回归模型用于识别TAC严重程度的 independently associated factors。

研究主要结果如下。

**HS患者的一般特征**：在123例HS患者中，男性占56.9%，中位确诊年龄0.2岁，81.3%有家族史，91.9%存在脾肿大，29.3%行脾切除术，41.5%行胆囊切除术。基线平均血红蛋白9.8±1.4 g/dL，平均网织红细胞百分比7.9±2.9%，平均绝对网织红细胞计数（absolute reticulocyte count, ARC）290.5±122.9×10³/μL。

**TAC的临床表现**：61例（49.6%）患者发生TAC，中位发生年龄6.6岁。值得注意的是，TAC未在任何脾切除术后患者中观察到；在36例脾切除患者中，52.8%在脾切除前发生TAC，47.2%从未发生TAC。TAC主要症状为发热（93.4%）、恶心呕吐（45.9%）、乏力倦怠（27.9%）、头痛（21.3%）、腹痛及食欲下降（19.7%），咳嗽、腹泻、流涕较少见，咽痛和皮疹罕见。

**TAC的血液学特征**：TAC发作期所有患者均呈严重贫血，平均血红蛋白5.6±1.0 g/dL（基线9.9±1.3 g/dL），平均网织红细胞百分比0.4±0.2%（基线8.0±3.1%），平均ARC 11.1±5.3×10³/μL，所有患者网织红细胞百分比<1%。中位WBC 3.2×10³/μL，63.6%白细胞减少；中位绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC）1.4×10³/μL，61.8%低于年龄相关下限；中位血小板计数122.5×10³/μL，65.5%血小板减少。中位需红细胞输注2单位（IQR 1–2）。54例受检者中51例（94.4%）细小病毒-B19 IgM或PCR阳性，1例为流感A病毒感染。出院时平均血红蛋白9.4±1.3 g/dL，80.8%网织红细胞百分比仍<1%，27.8% WBC低于下限，29.6% ANC低于年龄相关下限，38.9%血小板低于下限。

**TAC的危险因素**：有无TAC两组患者在确诊年龄、基线血红蛋白、基线网织红细胞百分比、胆囊切除术比例、住院次数及红细胞输注次数方面均无统计学差异。

**TAC相关全血细胞减少症**：55例有完整入院血常规数据中，28例（50.9%）发生全血细胞减少症，额外12例（21.8%）为两系减少。全血细胞减少组危象时年龄更大（中位6.7岁 vs. 5.4岁，p=0.033），症状表现无显著差异。全血细胞减少组平均血红蛋白最低值更低（5.3±1.0 vs. 5.9±0.8 g/dL，p=0.009），红细胞输注需求显著更高（中位2 vs. 1单位，p<0.001）。出院时全血细胞减少组71.4%仍持续血小板减少，平均全血细胞减少消退时间7.2±3.3天。

**基线HS严重程度与TAC临床病程的相关性**：输血需求方面，较低基线血红蛋白与TAC期间输血需求增加呈弱正相关（Spearman's ρ=-0.26，p=0.039），较高基线网织红细胞百分比与输血需求呈强正相关（ρ=0.52，p<0.001），既往输血负担与TAC期间输血需求呈弱正相关（ρ=0.25，p=0.048）。全血细胞减少方面，发生全血细胞减少者基线平均血红蛋白更低（9.6±1.2 vs. 10.3±1.3 g/dL，p=0.026），基线网织红细胞百分比更高（中位9.0% vs. 7.0%，p<0.001）。基线血红蛋白与最低血小板计数（ρ=0.41，p=0.001）、最低WBC（ρ=0.34，p=0.012）、最低ANC（ρ=0.41，p=0.002）呈正相关；基线网织红细胞百分比与最低血小板计数（ρ=-0.62，p<0.001）、最低WBC（ρ=-0.50，p<0.001）、最低ANC（ρ=-0.43，p=0.001）呈负相关。

**多变量分析**：在预测全血细胞减少症的多变量logistic回归模型中，基线网织红细胞百分比每增加1%，全血细胞减少症发生几率增加63%（校正比值比（adjusted odds ratio, OR）1.63，95%置信区间（confidence interval, CI）1.08–2.46，p=0.019）；危象时年龄每增加1岁，发生几率增加71%（校正OR 1.71，95% CI 1.15–2.55，p=0.009）；基线血红蛋白呈边缘性负相关（校正OR 0.51，95% CI 0.25–1.05，p=0.068）。在预测输血负担>1次的多变量模型中，基线网织红细胞百分比每增加1%，输血>1次的几率增加75%（校正OR 1.75，95% CI 1.18–2.60，p=0.005）；危象时年龄每增加1岁，几率增加45%（校正OR 1.45，95% CI 1.09–1.92，p=0.010）。基线血红蛋白、既往输血负担和患者性别与该结局无独立关联。两模型中基线血红蛋白与基线网织红细胞百分比均无显著交互作用。

在讨论部分，研究人员指出该研究是迄今为止最大的HS患儿TAC系统性评估。约半数HS患儿发生TAC，与既往文献中25.3%的发生率相比偏高，可能反映回顾性研究的检出偏倚或无症状感染未被识别。中位发生年龄6岁与细小病毒-B19感染好发于4–12岁儿童的流行病学特征一致。基线危险因素无法预测TAC发生，提示其在HS患者中不可预测。94.4%的受检者确认急性细小病毒-B19感染，且所有PCR阳性者均有血清学证据，提示单纯血清学检测在该情境下可能是可靠的诊断工具。发热和胃肠道症状是最常见的临床表现，特征性皮疹罕见，与既往报告一致。值得注意的是，与前瞻性研究中常见的明显直接高胆红素血症、急性肝炎和急性肾损伤不同，该研究未发现肝、肾受累，可能反映研究设计或患者选择差异。

关于全血细胞减少症，研究人员强调该研究首次在大规模队列中证实其发生于约半数TAC事件，并明确其与增加输血需求的关联。其病理生理学可能涉及多因素：细小病毒-B19通过P抗原对红系及非红系祖细胞的直接嗜性、非结构蛋白（如NS-1）的直接细胞毒性、以及急性感染触发的 robust免疫激活伴促炎细胞因子升高抑制多系造血，免疫介导的外周血小板破坏也可能参与血小板减少的发生。此前Hanada等人的体外研究已显示患者急性期血清可逆性抑制髓系和巨核细胞分化，支持更广泛造血抑制的免疫介导机制。

基线溶血严重程度与TAC严重程度的关联是该研究的核心发现。较高网织红细胞百分比作为持续高红细胞生成活性的标志，使其在造血突然中断时更为脆弱，这一概念在多变量分析中得到支持。较低基线血红蛋白和较高网织红细胞百分比与更重TAC表现的关联，首次在大规模系统性研究中得到证实。年龄较大与更严重TAC的独立关联，其机制尚不明确，可能部分反映较大儿童体重和血容量增加导致纠正贫血需更多输血量，以及年幼患者对贫血的血流动力学耐受性更好。

所有患者均完全恢复，未发生持续性骨髓衰竭，平均7.2±3.3天的恢复时间略短于文献典型报告的10–14天，可能源于该研究从住院首日而非症状发作计算恢复时间。研究局限性包括回顾性设计、长研究期间诊断和治疗方法的变异、细小病毒-B19检测方法的变化、以及基线血液学参数可能受合并疾病或近期输血影响。

研究结论翻译如下：尽管TAC在HS中的发生不可预测，但其临床病程与基础溶血性疾病的严重程度密切相关。以较低血红蛋白水平和较高网织红细胞百分比为特征的基线HS严重程度，与TAC的更重表现（包括全血细胞减少症和增加的输血需求）独立相关。此外，TAC相关全血细胞减少症与需要多次输血相关。这些发现提示，严重HS表型患者在TAC期间可能受益于更密切的监测，考虑可能需要重复输血。总体而言，将基线疾病严重程度纳入临床评估可能改善风险分层，并指导HS患者TAC期间的支持性管理。