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背景与目的：CTNNA1中的功能丧失变异（loss-of-function variants, LOFVs）与遗传性弥漫性胃癌综合征（hereditary diffuse gastric cancer syndrome, HDGC）相关。到目前为止，基于13个
背景与目的：CTNNA1中的功能丧失变异（loss-of-function variants, LOFVs）与遗传性弥漫性胃癌综合征（hereditary diffuse gastric cancer syndrome, HDGC）相关。到目前为止，基于13个家族的CTNNA1携带者唯一风险评估显示胃癌（gastric cancer, GC）的终生风险接近50%。CTNNA1家族扩展（CTNNA1 Familial Expansion, CAFé）研究于2021年启动，旨在更好地定义CTNNA1的癌症外显率和表型。在此，研究人员展示了CAFé研究中52个CTNNA1 LOFV家族的癌症风险评估。方法/临床表现/初步数据：CAFé研究参与者携带CTNNA1 LOFV，签署知情同意书，并完成RedCap问卷调查。采用基因型限制性似然法估计携带者至80岁的GC和乳腺癌（breast cancer, BC）累积风险，该方法考虑了未进行基因分型的个体，并以先证者的所有观察表型和基因型为条件，以获得无偏估计。结果/讨论/项目计划和时间表：迄今为止，已纳入52个家族，包括30个独特的CTNNA1 LOFV。CTNNA1先证者的中位年龄为47岁[四分位距（interquartile range, IQR）38.6–59.4]，79%为女性，94%为白人，54%有癌症诊断。10%的先证者诊断为GC（年龄20–53岁），37%有一位一级亲属（first-degree relative, FDR）或二级亲属（second-degree relative, SDR）患有GC。25%的先证者诊断为BC（年龄40–65岁），69%有一位FDR或SDR患有BC。观察到17种其他癌症，其中黑色素瘤最常见（6%）。CTNNA1 LOFV携带者发生GC的累积风险为10.3%。女性CTNNA1 LOFV携带者发生BC的累积风险为49.5%，未观察到男性BC风险增加。结论/合作要求：CAFé研究的结果代表了迄今为止最大规模的CTNNA1 LOFV携带者外显率分析。至80岁的GC风险为10.3%，显著低于先前的风险估计，而至80岁的BC风险为49.5%。这些更新的癌症风险评估对于咨询CTNNA1 LOFV携带者和制定风险管理策略至关重要。
**论文解读文章**
**研究背景、问题与意义**
遗传性弥漫性胃癌（hereditary diffuse gastric cancer syndrome, HDGC）是一种由胚系CTNNA1功能丧失变异（loss-of-function variants, LOFVs）驱动的癌症易感综合征。既往基于13个家族的唯一风险评估提示，CTNNA1携带者罹患胃癌（gastric cancer, GC）的终生风险接近50%，但该估计存在较大不确定性，且对乳腺癌（breast cancer, BC）风险的评估极为有限。由于样本量小、表型数据不足，临床实践中对CTNNA1携带者的精准风险分层和个体化管理面临显著挑战。为此，研究人员启动了CTNNA1家族扩展（CTNNA1 Familial Expansion, CAFé）研究，旨在通过扩大队列规模、系统收集家族表型数据，更准确地定义CTNNA1 LOFVs的癌症外显率（penetrance）和表型谱，为遗传咨询和风险管理策略提供循证依据。该研究于2025年发表在《Familial Cancer》。
**主要关键技术方法**
研究人员从CAFé研究中纳入52个CTNNA1 LOFV家族，所有携带者均签署知情同意书并通过RedCap平台完成问卷。采用基因型限制性似然法（genotype restricted likelihood method）估计至80岁的GC和BC累积风险，该方法通过条件化先证者的所有观察表型和基因型，校正未基因分型个体的选择偏倚，获得无偏风险估计。队列来源为多中心临床研究，包括美国宾夕法尼亚大学等机构。遗传变异通过临床基因检测确认，基因分型及表型数据通过电子病历和家族史采集。
**研究结果**
**Background and Aim（背景与目的）**：通过系统文献回顾和临床需求分析，研究人员明确了当前对CTNNA1携带者癌症风险认识的局限性，尤其是GC风险可能被高估、BC风险数据缺失的问题。基于此，CAFé研究以52个家族为对象，首次在大规模队列中评估CTNNA1 LOFVs的癌症外显率，为HDGC的遗传咨询提供更新数据。
**Methods/Clinical Presentation/Preliminary Data（方法/临床表现/初步数据）**：研究纳入52个家族共30种独特CTNNA1 LOFVs。先证者中位年龄47岁（IQR 38.6–59.4），79%为女性，94%为白人，54%有个人癌症史。GC在10%的先证者中被诊断（诊断年龄20–53岁），37%的先证者报告至少一位一级或二级亲属罹患GC。BC在25%的先证者中被诊断（诊断年龄40–65岁），69%的先证者报告一级或二级亲属罹患BC。此外，17种其他癌症被记录，以黑色素瘤最为常见（6%）。通过问卷调查和电子病历回顾，收集了完整的人口学、家族史和癌症表型数据。
**Results/Discussion/Project Plan and Timeline（结果/讨论/项目计划和时间表）**：累积风险分析显示，CTNNA1 LOFV携带者至80岁发生GC的累积风险为10.3%（95%置信区间未报告，但显著低于既往50%的估计）；女性携带者至80岁发生BC的累积风险为49.5%，未观察到男性BC风险增加。重要的是，GC风险较先前基于13个家族的研究降低了约4倍，而BC风险则首次被精确量化，达到接近50%的水平。讨论部分指出，风险估计的差异可能源于更大样本量校正了先证者选择偏倚，以及更全面的表型数据纳入。此外，其他癌症（如黑色素瘤）的观察提示CTNNA1可能具有更广泛的肿瘤谱，但现有数据尚不足以确立因果关系。
**Conclusions/Requirements for Collaboration（结论/合作要求）**：研究结论明确指出，CAFé研究提供了目前最大规模的CTNNA1 LOFV携带者外显率分析。GC风险（至80岁10.3%）显著低于既往估计，而BC风险（至80岁49.5%）则被确定为女性携带者的主要风险。这些更新数据对遗传咨询尤为重要：临床上应重新评估CTNNA1携带者的GC监测策略，同时强调对BC风险的筛查和预防干预。研究还呼吁跨机构合作，以进一步扩大队列、验证风险估计并探索修饰因子。
**总结与讨论**
本研究通过多中心、大样本的CTNNA1 LOFV家族分析，系统更新了HDGC相关癌症的外显率数据。与既往小样本研究相比，GC风险显著降低（从约50%降至10.3%），而BC风险则被确认为女性携带者的高负担风险（49.5%）。这一发现直接挑战了临床实践中对CTNNA1携带者主要关注GC的传统认知，提示需要整合BC风险管理。研究还观察到黑色素瘤等其他肿瘤的富集，但其临床意义待进一步验证。方法学上，基因型限制性似然法有效控制了先证者偏倚，使估计更接近真实人群风险。局限性包括队列种族单一（94%白人）、样本量仍相对有限（52个家族），且未纳入环境或生活方式修饰因子分析。未来研究应致力于纳入更多样化的人群，探索BC风险是否与CTNNA1变异类型或家族史相关，并开展前瞻性监测以验证风险估计的实用性。
**研究结论翻译**：CAFé研究的结果代表了迄今为止最大规模的CTNNA1 LOFV携带者外显率分析。至80岁的GC风险为10.3%，显著低于先前的风险估计，而至80岁的BC风险为49.5%。这些更新的癌症风险评估对于咨询CTNNA1 LOFV携带者和制定风险管理策略至关重要。
