正常骨骼肌质量胃癌患者中生存不良风险人群的识别：一项多中心回顾性验证研究

《Gastric Cancer》：Identification of patients at risk for poor survival among those with normal skeletal muscle mass: a multicenter retrospective validation study in gastric cancer

　　

尽管低骨骼肌质量指数（SMI）可导致胃癌患者胃切除术后总生存期（OS）不良，但正常SMI患者中预测长期生存的临界值尚不明确。本研究旨在确定正常SMI患者中预测OS的SMI临界值。本多中心回顾性队列研究纳入了2011年1月至2016年12月期间因pStage I-III期原发性胃癌接受根治性胃切除术且SMI正常的患者。患者按6:4比例随机分为训练集（用于确定SMI临界值）和验证集（用于验证临界值）。根据临界值将患者分为高SMI组和低SMI组。研究人员采用log-rank检验比较高SMI组与低SMI组的OS，并采用Cox比例风险回归分析识别预后因素。在2516例患者中，1389例（55.2%）和1127例（44.8%）分别被纳入训练集和验证集。确定的SMI临界值为男性44.3 cm²/m²、女性37.6 cm²/m²。男性和女性低SMI组的OS均劣于高SMI组。多因素分析显示，低SMI是OS的独立不良预后因素（风险比：1.314，95%置信区间：1.044-1.654，P=0.020）。该临界值与较低的癌症特异性生存相关。结论：在正常SMI患者中，SMI较低者接受根治性胃切除术后的长期生存较差。

**一、研究背景与问题提出**

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，胃切除术是其主要治疗手段。低骨骼肌质量（low skeletal muscle mass）已被多项研究证实是胃癌患者胃切除术后不良预后的关键因素，不仅与术后并发症风险增加相关，还与长期生存率下降密切相关。随着人口老龄化趋势加剧，低骨骼肌质量患者数量预计将持续增加。近年来，低骨骼肌质量与营养不良的关联日益受到重视，使其成为营养干预而非单纯运动干预的重要靶点，术前通过体成分分析识别干预对象的需求显著上升。

然而，现有研究存在一个关键空白：对于术前骨骼肌质量处于正常范围（normal skeletal muscle mass）的胃癌患者，何种临界值能够预测其长期生存不良尚不明确。已知胃癌患者术后体重下降可导致肌肉量减少，术后辅助化疗药物S-1亦可降低肌肉质量。更值得关注的是，术前无肌少症（sarcopenia）但术后出现肌少症的患者长期生存更差。因此，在正常骨骼肌质量人群中识别出处于"前期衰弱"（prefrailty）或"前期肌少症"（presarcopenia）阶段的患者，对于实施精准 nutritional intervention 具有重要意义。

本研究正是基于这一临床需求，旨在确定正常骨骼肌质量患者中预测长期生存不良的骨骼肌质量指数（SMI）临界值。该研究为日本多中心回顾性队列研究的亚组分析，聚焦于排除低SMI定义后的患者群体，探索肌肉质量与总生存期（OS）的关联。

**二、关键技术方法**

本研究采用多中心回顾性队列设计，纳入日本17家医院2011年至2016年间因pStage I-III期原发性胃癌或食管胃结合部腺癌接受根治性胃切除术、且SMI正常的患者。患者按机构层面6:4比例随机分配至训练集（60%）和验证集（40%），确保各组男女患者数量充足。

骨骼肌质量通过术前计算机断层扫描（CT）评估，采用图像分析软件测量第三腰椎（L3）层面所有肌肉的横截面积（范围29-150 Hounsfield单位），计算SMI（单位cm²/m²）。已诊断为低SMI者排除本研究。

主要技术方法包括：（1）限制性立方样条建模（restricted cubic spline modeling）：在训练集的Cox比例风险模型框架内，以4个节点分别对男性和女性进行建模，预先限定搜索范围为SMI分布的第20-50百分位数，选取该区间内风险比（HR）最大对应的SMI值作为最优性别特异性临界值；（2）Kaplan-Meier法结合log-rank检验进行生存分析；（3）Cox比例风险回归进行单因素和多因素分析识别预后因素；（4）计算一致性指数（C-index）评估模型区分能力。

**三、研究结果**

**1. 研究流程与临界值确定**

研究共纳入2516例患者，其中1389例（55.2%）分配至训练集，1127例（44.8%）分配至验证集。通过训练集分析确定SMI临界值为：男性44.3 cm²/m²、女性37.6 cm²/m²。据此将验证集患者分为高SMI组（男性≥44.3 cm²/m²，女性≥37.6 cm²/m²）和相对低SMI组（r-low SMI）。

**2. 患者基线特征**

验证集中，男性r-low SMI组年龄更大（P<0.001）、体重指数（BMI）更低（P<0.001）；女性r-low SMI组BMI更低（P<0.001），术后并发症发生率更低（P=0.029）。

**3. 长期生存结局**

中位随访时间为62个月（四分位距：60-77个月）。在验证集中，男性r-low SMI组OS显著劣于高SMI组（P=0.005）；女性r-low SMI组OS亦劣于高SMI组（P=0.039）。

**4. 预后因素分析**

多因素分析显示，r-low SMI是OS的独立不良预后因素（HR: 1.314, 95%CI: 1.044-1.654, P=0.020）。进一步分析显示，r-low SMI是癌症特异性生存（CSS）的独立预测因素（HR 1.543, 95%CI 1.115-2.136, P=0.009），但非其他原因生存（OCS）的独立预测因素（HR 1.179, 95%CI 0.844-1.648, P=0.335）。

**5. 模型预测性能**

SMI单独预测模型的C-index为0.57（95%CI 0.54-0.59），而校正年龄、性别、肿瘤分期和合并症后的多因素模型C-index达0.82（95%CI 0.80-0.84），显示良好的区分能力。

**四、讨论**

**研究意义与核心发现**

本研究的核心价值在于，首次在正常SMI的胃癌患者中确定了区分预后风险的SMI临界值，识别出"前期衰弱"或"前期肌少症"这一前疾病状态人群。该临界值并非肌少症或营养不良诊断标准中的定义值，而是具有重要临床预警意义的指标。研究结果表明，即使未达低SMI标准，SMI处于正常范围下风的患者仍面临更差的长期生存，这为临床早期识别高危人群提供了量化工具。

**机制探讨**

研究人员对r-low SMI组CSS更差而OCS无差异的现象进行了分析。一种可能的解释是，较低的肌肉质量可能影响辅助化疗的耐受性和完成率。系统综述显示，较低肌肉质量与更严重的化疗相关毒性有关，导致治疗难以持续。本研究中男性r-low SMI组的辅助化疗中断率确实更高（女性无统计学显著性）。由于辅助化疗是抑制胃癌长期复发的重要因素，无法完成化疗可能成为复发风险因素。不过，研究人员也指出，关于肌肉质量性别特异性预后效应的稳健证据尚不充分，本研究的性别相关观察结果应视为假设生成，有待未来研究验证。

**临床应用价值**

该研究基于CT扫描确定临界值，而CT是癌症分期常规使用的检查手段，因此该标准可全球推广，尤其适用于亚洲地区。前期研究报告了术前3周运动联合营养干预可显著增加肌肉质量，本研究确定的临界值有助于在临床实践中识别需要术前干预的初步人群，并通过术后监测实现适时干预。

**研究局限性**

研究存在以下局限：首先，回顾性研究设计难以避免选择偏倚，需要前瞻性多中心研究验证结果的普适性。其次，合并症、营养状态等混杂因素可能未得到充分控制。第三，研究队列仅为亚洲人群，其他种族和地区的适用性不明。第四，SMI临界值采用限制性立方样条结合预先限定范围（第20-50百分位数）的方法确定，存在一定数据驱动性，估计值可能对所选范围和抽样变异敏感；且研究设计排除了低SMI患者，可能限制新阈值在全肌肉质量谱中的可比性和普适性。

**研究优势**

研究的主要优势在于：基于临床常规CT扫描，便于各医疗机构直接应用；采用机构层面分割的训练集-验证集设计，虽非完全外部验证，但允许在不同中心间部分评估普适性，增强了临界值的稳健性。

**五、研究结论**

在正常SMI的胃癌患者中，SMI较低者接受根治性胃切除术后的长期生存较差。较低肌肉质量组的总生存期和癌症特异性生存期可能更差。需要进一步研究以阐明术后监测和适当术后干预对胃癌伴潜在低骨骼肌质量患者肿瘤学结局的影响。