基于机器学习的多方法统计信号聚合技术在新生儿药物不良反应严重程度分级中的应用

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Multi-method statistical signal aggregation with machine learning for severity classification of neonatal adverse drug reactions

摘要

新生儿是药理学上最为脆弱的患病人群之一，但在临床药物安全试验中却一直被系统性地忽视。提交给美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的自愿性药物不良反应报告构成了新生儿药物警戒领域的主要现实世界证据基础。由于原始FAERS报告具有多种药物和多种反应的特点，且缺乏标准化的严重程度分类，因此难以针对这一群体开发基于数据的严重程度预测方法。本研究提出了一种端到端的计算流程，将四种药物警戒信号检测方法与针对新生儿的受监督药物不良反应严重程度分类相结合，并通过实证研究探讨是否可以通过异常比例信号得分来补充传统的人口统计特征和共现特征，从而提升机器学习分类器的性能。研究人员从32,441份原始FAERS报告中，通过系统性的药物成分拆分和反应分类，构建了一个包含826,516条独立药物-不良反应关联记录的新生儿专用数据集，每份报告为每个独特的药物-不良反应组合生成一条记录，同时根据FAERS的报告结果标识制定了五级严重程度分级标准：致命、危重、严重、中度、非严重。在二元和多类严重程度分类任务中，研究人员采用了四种统计方法进行药物警戒信号检测，并通过全面的特征消除分析，评估了三种特征集——仅基于人口统计特征的（FS1）、仅基于信号特征的（FS2）以及两者结合的（FS3）——在六种分类器上的表现，这六种分类器分别为逻辑回归、随机森林、Extra Trees、直方图梯度提升、AdaBoost和多层感知器。在扩展后的数据集中，共有124,841对独特的药物-不良反应组合，其中34,698对（27.8%）拥有足够的共现报告数量（n?≥?3），可用于评估是否存在药物警戒信号。共有13,506对组合得到了四种方法的共识，占所有被评估组合的38.9%，占所有独特组合的10.8%，这些组合涉及792种药物和1778种不良反应类型。在严重程度分类任务中，直方图梯度提升在二元任务（AUROC=0.906，AUPRC=0.954）和多类任务（AUROC=0.874，AUPRC=0.579）中的表现最为出色，为基于数据的新生儿药物不良反应严重程度预测提供了可靠的基准。