综述：以损伤反应框架（Damage Response Framework, DRF）为视角探讨鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）宿主-病原体相互作用：叙述性综述与行动呼吁
《Infectious Diseases and Therapy》：Using the Damage Response Framework as a Lens to Discuss Acinetobacter baumannii Host–Pathogen Interactions: A Narrative Review and a Call to Action
损伤反应框架（Damage Response Framework, DRF）是一种概念模型，通过评估宿主承受的总体损伤来评价宿主-病原体相互作用（Host–Pathogen Interactions, HPI）的结局。DRF强调，疾病是由微生物毒力与宿主免疫应答相互作用所致的累积性宿主损伤所导致，而非病原体单独作用的结果。HPI曾被描述为病原体与宿主之间的"拉锯战"；DRF将这一比喻置于现实基础之上加以完善，因为过度的免疫激活和不足的病原体清除均可导致宿主损伤和疾病。鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）是一种以其广泛的耐药性和免疫调节能力而著称的革兰阴性病原体。分离株特异性毒力特征、抗菌药物耐药机制与宿主免疫状态之间的相互作用决定了损伤的模式和程度，体现了DRF的核心原则。因此，不同的A. baumannii分离株在不同宿主条件下可能产生各异的临床结局，这取决于其造成的损伤程度。本叙述性综述从DRF视角探讨A. baumannii感染，重点阐述应用DRF如何通过评估A. baumannii HPI来增进研究人员对A. baumannii致病机制的理解。研究人员还简要介绍了DRF如何为整合宿主和微生物因素以最小化总体损伤、改善宿主结局的未来研究和治疗策略提供参考。
引言
鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baombmannii）是一种非发酵革兰阴性菌，是医院获得性感染的重要原因，包括呼吸机相关性肺炎和中心静脉导管相关血流感染。由于其能够使大多数治疗药物（包括碳青霉烯类和多黏菌素等挽救性治疗药物）失效，世界卫生组织（WHO）已将多重耐药A. baumannii列为全球优先病原体，迫切需要新的治疗方法。作为一种机会性病原体，A. baumannii通常感染免疫功能受损宿主、危重症宿主或正在接受侵袭性操作的宿主。然而，由于高毒力分离株的出现，A. baumannii在免疫功能正常宿主中的感染显著增加。A. baumannii从主要影响免疫功能受损宿主的医院病原体演变为也能在免疫功能正常人群中引起发病率和死亡率的病原体，这促使研究人员需要对A. baumannii的宿主-病原体相互作用（HPI）进行广泛深入的研究，以阐明潜在的预防和治疗策略。
宿主-病原体相互作用的"拉锯战"视角存在局限性，因其未能解释感染的细微中间结局，如潜伏或共生状态。因此，将视角转向更全面地探索A. baumannii感染背景下HPI的复杂动态，可能有益于未来研究、疾病和感染介导策略以及药物开发。
损伤反应框架（DRF）概述
DRF由Arturo Casadevall和Lise-Anne Pirofski提出，将微生物致病机制重新概念化为微生物扩增与宿主免疫应答幅度及调控之间定量失衡的结局，当宿主损伤超过临界阈值时疾病即出现。该框架认为疾病严重程度反映微生物负荷与宿主免疫应答强度之间的相互作用。DRF的核心假设是微生物并非固有致病性或非致病性；相反，疾病发生在微生物复制和免疫效应机制的共同作用超过组织修复和生理代偿能力时。因此，致病性和毒力并非不可改变的微生物特征，而是在特定宿主特定条件下产生宿主损伤程度的描述符。
该框架将免疫应答强度与宿主损伤之间的关系几何地表示为抛物线曲线，x轴为宿主免疫应答幅度，y轴为宿主损伤。当免疫应答处于"弱"或"低活性"（不足以控制微生物增殖）以及"强"或"高活性"（过度、免疫病理学性）的极端时，宿主损伤最大；而在中间适度调控的应答水平，既能控制微生物又限制附带组织损伤时，损伤最小。DRF可概括为三个原则：第一，微生物致病机制是微生物与其宿主之间HPI的结局；第二，宿主损伤程度决定HPI的宿主相关结局；第三，宿主损伤可由微生物因素和/或宿主应答导致。
病原体分类
基于DRF的病原体分类以宿主损伤作为基本原理，病原体可根据共同致病结局进行分类，而不考虑系统发育、特征等的差异。利用损伤反应曲线可推导出六类病原体。虽然同一DRF分类下的病原体可能不会引起相同疾病，但其相对于宿主应答的损伤程度相似，这些分类传达了微生物基于宿主免疫状态引起疾病的固有能力。
将DRF应用于A. baumannii宿主-病原体相互作用
临床上，A. baumannii可引起暴发性感染和慢性感染，也能在无明显疾病的情况下定植于上皮表面和医院环境。这种结局分歧不能仅由经典毒力因子存在与否来解释，因为预后似乎与宿主免疫应答密切相关。DRF的宿主应答连续体为理解感染高度依赖性提供了合理框架。
感染早期阶段：宿主定植的建立
黏附是A. baumannii致病机制的初始步骤，随后是生物膜形成，二者共同构成连续的机制序列，使病原体得以持续存在、免疫调节并向疾病进展。A. baumannii表达多种黏附素以促进黏附，包括外膜蛋白A（Outer Membrane Protein A, OmpA）、鲍曼不动杆菌三聚体自转运黏附素（Acinetobacter trimeric Autotransporter Adhesin, Ata）和生物膜相关蛋白（Biofilm-Associated Protein, Bap），这些黏附素促进与生物细胞（上皮细胞、细胞外基质成分）和生物材料（留置医疗器械）的结合。OmpA是DRF中典型的损伤因子，介导黏附和宿主损伤，促进细胞侵袭和细胞溶解，诱导线粒体去极化和caspase依赖性凋亡。Bap介导细胞间黏附，菌毛有助于表面运动和微菌落形成。bfmRS双组分调控系统确保生物膜发育对宿主接触过程中遇到的环境信号作出响应。
宿主对A. baumannii的识别
宿主对A. baumannii的识别主要通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）实现，包括Toll样受体2（Toll-like Receptor 2, TLR2）和Toll样受体4（Toll-like Receptor 4, TLR4），CD18作为共受体。这些受体检测A. baumannii组分（如脂寡糖（Lipooligosaccharide, LOS）和OmpA），导致NF-κB激活和促炎细胞因子（CXCL8/IL-8、IL-6、TNF-α）的产生。这些细胞因子招募中性粒细胞和巨噬细胞等免疫效应细胞。
值得注意的是，A. baumannii在脂质A酰化和磷酸化状态方面表现出结构可塑性，包括与多黏菌素耐药相关的磷酰乙醇胺修饰途径。LOS结构重塑可能影响TLR4激活，减弱下游NF-κB信号通路，从而促进A. baumannii的宿主免疫应答逃逸。研究发现，TLR4缺陷小鼠在高毒力A. baumannii分离株静脉接种后，虽细菌负荷与野生型相似，但可免于脓毒性休克死亡，提示保护效果源于免疫调节而非细菌负荷控制。
营养竞争：宿主应答策略
营养免疫是宿主限制必需过渡金属（铁、锰、锌）获取以限制细菌生长的防御策略。A. baumannii依赖铁载体介导的铁获取来克服宿主营养免疫，其中Acinetobactin是主要铁载体，通过外膜受体BauA将铁转运回细菌内。Acinetobactiv失活显著减弱了A. baumannii在小鼠菌血症模型中的生长和存活。
免疫逃逸机制加剧宿主损伤
A. baumannii部署荚膜多糖（Capsular Polysaccharide, CPS）作为对抗宿主防御的防御性对策，包括血清介导的清除。CPS抑制吞噬作用并限制细胞因子表达，促进宿主免疫逃逸。研究发现，CPS突变株比野生型更快被清除。同时，纯化CPS可诱导巨噬细胞促炎细胞因子基因表达，提示CPS具有情境依赖性的免疫调节能力。
此外，A. baumannii虽通常被视为胞外病原体，但研究揭示了其胞内复制生态位的存在，促进疾病进展和持续存在。A. baumannii含菌液泡（Acinetobacter-Containing Vacuoles, ACVs）在宿主细胞内形成相对受保护的环境。OmpA通过抑制CaMKK2-AMPK-ULK1信号轴、促进LC3-II积累来干扰宿主自噬防御，从而促进胞内持续存在。
慢性感染与持续机制：A. baumannvanced生物膜形成与维持
A. baumannii慢性感染代表一种混合损伤状态，其中微生物和宿主因素共同塑造病理。生物膜是细菌持续存在和慢性感染的主要贡献者，是由胞外聚合物包裹的固定微生物群落，限制抗菌药物渗透并屏蔽细菌免受吞噬和补体攻击。生物膜内A. baumannii细胞采用改变的转录和代谢状态，上调应激反应和 efflux 基因，部分代谢下调，增加对营养免疫和抗菌药物的耐受性。这些群落通过缓慢侵蚀组织维持持续性低度微生物损伤，同时引发慢性炎症，增加宿主介导损伤对累积宿主损伤的贡献。
当生物膜播散时，黏附重新开始，形成新的微菌落和生物膜。此外，生物膜播散激活宿主免疫应答，增加炎症。在医疗器械等侵袭性非生物表面，A. baumannii生物膜作为受保护的储库，限制抗菌药物渗透和免疫接触，从而促进持续存在、浮游细菌再播种以及慢性或复发性感染。
抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）的持续增长
A. baumannii具有内在和获得性耐药机制，已使大多数抗菌药物甚至碳青霉烯类失效。更值得关注的是对挽救治疗的多黏菌素耐药。耐药机制如外排泵（包括RND家族的AdeABC）、OXA型碳青霉烯酶（如OXA-23和OXA-24/40）和外膜重塑不仅赋予抗菌药物耐药性，还可能改变HPI并增强毒力。研究发现，OXA-23和OXA-24/40可在体外灭活阳离子抗菌肽，促进宿主免疫逃逸；而AdeB、AdeS缺失伴随毒力因子表达降低和生物膜形成减少。
亚抑菌浓度抗菌药物暴露可诱导生物膜形成，伴随外排基因变化。研究人员发现，使用宿主模拟培养基评估生物膜形成时，生物膜形成存在差异，提示生物膜形成可视为HPI的结局。
影响A. baumannii DRF结局的因素
慢性疾病如糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）增加宿主对严重疾病的易感性，通过损害病原体清除、破坏气道防御和促进持续性炎症。社区获得性A. baumannii感染（Community-Acquired A. baumannii, Ca-Ab）在多种合并症患者中发生率较高。社会决定因素如低社会经济地位、有限医疗可及性等降低宿主准备度和缓解能力。多中心回顾性队列研究发现，碳青霉烯耐药A. baumannii（Carbapenem-Resistant A. baumannii, CRAb）感染与更高死亡率相关，在糖尿病、肾病和充血性心力衰竭患者以及社会脆弱性高的地区发生率更高。
DRF的转化应用：建议的病原体分类
A. baumannii致病机制源于动态HPI而非单独的微生物毒力。鉴于A. baumannii感染的显著异质性，该微生物不能被简单归入单一DRF类别。证据表明，A. baumannii在不同患者群体和感染综合征中可能表现出多种DRF类别的特征。例如，在一例肾-胰腺移植受者中，深刻免疫抑制、糖尿病相关免疫功能障碍和广泛术后组织损伤可能限制有效病原体清除，允许快速细菌增殖和进展至致命性脓毒症，这更符合DRF的2类病原体（弱宿主应答导致显著宿主损伤）。相反，在一例既往健康的78岁患者多药耐药Ca-Ab肺炎中，虽年龄相关免疫衰老可能增加易感性，但延长的呼吸道病程可能反映微生物负荷和宿主介导炎症损伤的共同贡献，这更符合4类病原体（弱或过度免疫应答均可导致疾病）。
因此，研究人员提出A. baumannii最好被视为一种DRF分类随宿主免疫状态、基础合并症、微生物特征和治疗干预而变化的病原体。这种灵活性可能与A. baumannii区别于始终占据单一DRF类别的病原体，并可能解释其临床表现从无症状定植到暴发性脓毒症的显著异质性。
通过DRF情境化A. baumannii抗菌治疗
鉴于A. baumannii感染造成的宿主免疫防御实质性损害，抗菌治疗对病原体清除至关重要。然而，这些治疗直接作用于微生物的同时，也可能影响宿主炎症应答并潜在加剧宿主损伤。
β-内酰胺类通过结合青霉素结合蛋白（Penicillin-Binding Proteins, PBPs）靶向细菌细胞壁，增加内毒素释放。PBP结合特异性可能影响内毒素释放水平：结合PBP2的碳青霉烯类（如美罗培南、亚胺培南）释放较少内毒素；而结合PBP3的药物释放较高。内毒素释放具有剂量依赖性，高浓度释放较少内毒素。
新型铁载体头孢菌素头孢地尔（Cefiderocol, CFDC）可能通过减少内毒素释放来调节免疫应答，降低促炎细胞因子产生。体外研究发现CFDC减少外周血单核细胞LPS刺激后IL-6、IL-1β和TNF-α的释放。在LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中，CFDC治疗显著减轻损伤并抑制促炎细胞因子产生，推测与其铁载体组分干扰铁死亡有关。
替加环素（Tigecycline）等四环素类药物也显示免疫调节效应，可能有益于治疗免疫功能各异的个体。在脓毒症模型中，替加环素降低促炎介质同时增强抗炎介质。米诺环素（Minocycline）同样具有抗革兰阴性菌的免疫调节活性。
多黏菌素类（包括黏菌素和多黏菌素B）通过其脂肪酸链结合内毒素，中和其生物活性。但实现该中和作用所需高浓度可能成问题。动物研究显示多黏菌素B的抗内毒素效应可能独立于其抗菌效应，较低非毒性剂量即可产生此效果。
未来方向与个性化治疗机会
A. baumannii感染管理复杂，患者通常呈现复杂临床过程。理想情况下，使用DRF抛物线可帮助指导治疗决策。通过同时考虑微生物清除和宿主免疫调节，DRF使创新治疗方法超越传统的药物对抗病原体"拉锯战"，以减少总体宿主损伤。
美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）多重耐药指南推荐A. baumannii感染的联合治疗，以含舒巴坦方案为 backbone 联合至少一种其他药物。基于DRF的研究可能有助于明确内毒素释放在加重A. baumannii感染中的作用，以及PBP结合在加剧或减轻该释放中的作用，从而指导联合治疗方案。例如，对于高活性应答患者，可能建议先使用四环素或CFDC等免疫调节/抗炎药物，再开始含舒巴坦治疗；而对于弱应答宿主，药物治疗顺序可能无关紧要。
此外，以DRF为指导的研究可能促进宿主定向治疗的发展。噬菌体疗法已被证明是潜在辅助策略，与β-内酰胺类药物联合可减少生物膜形成并恢复抗菌疗效。抗菌肽与其他抗菌药物联合使用对四种A. baumannii分离株产生协同杀菌和减少生物膜形成的作用。预防性和被动免疫等免疫治疗方法也正在开发中，包括灭活全细胞疫苗免疫和单克隆抗体与抗菌治疗联合应用的协同杀菌活性。
结论
DRF将传染病发病机制的焦点从微生物单独作用转移到HPI产生的累积性宿主损伤。通过整合宿主易感性、免疫状态和其他宿主异质性来源，DRF为理解A. baumannii感染期间观察到的宿主疾病表现和临床结局的显著变异性提供了宝贵框架。未来研究应优先采用更接近人类感染的实验系统，整合年龄、合并症、免疫状态和健康社会决定因素等临床相关宿主异质性来源，以促进更有效预防、诊断和治疗策略的开发，减少宿主损伤并改善临床结局。
