综述：急性呼吸窘迫综合征中的肺与膈肌保护性机械通气

《Intensive Care Medicine》：Lung- and diaphragm-protective mechanical ventilation in acute respiratory distress syndrome

　　

肺保护性通气是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者机械通气的当前标准。传统上，该方法侧重于机械通气的控制阶段，但新兴数据表明患者在辅助通气期间的管理方式也可能影响临床结局。实验和观察性临床数据表明，过度的呼吸努力可能进一步损伤已受损的肺，并可能导致膈肌肌创伤。相反，努力不足和长时间的被动通气与膈肌萎缩和功能障碍相关。近期床边监测呼吸驱动和努力的非侵入性技术促进了保护肺和膈肌的新策略发展。肺与膈肌保护性（LDP）通气框架强调需要更好地整合通气和镇静策略，以促进及时且安全的自主呼吸。这一新范式推动了新兴支持性和治疗模式的发展，如膈肌神经刺激和部分神经肌肉阻滞。需要临床试验来评估LDP策略对以患者为中心的结局的影响，采用考虑ARDS人群治疗效应异质性可能性的研究设计。在本综述中，研究人员总结了LDP框架的生理学背景，以及评估该策略的当前临床证据。

**引言**
机械通气旨在促进充分的气体交换，同时避免呼吸机相关性肺损伤（VILI）。这一范式基于对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和VILI的经典描述逐步发展，随后临床试验证明了肺保护性通气的生存获益。新兴证据强调保护膈肌功能是一个重要附加目标。吸气努力的两极（不足或过度）可能具有损伤性，并与更差的临床结局相关。这些发现为一种新兴方法奠定了基础，即肺与膈肌保护性（LDP）通气。该策略建立在肺保护性通气概念之上，旨在整合三个相互依赖的维度：确保气体交换、限制有害的肺应力，以及促进及时且安全的自主呼吸。本综述综合了LDP框架的机制基础，以及关于LDP策略在控制通气和辅助通气期间可行性与疗效的最新临床证据。

**机械通气期间肺和膈肌损伤的机制**
**肺损伤**
大量证据表明过度的应力与应变导致肺损伤。已提出多种机制，但在控制通气期间，最终的共同通路很可能是“婴儿肺”（呼气末含气容积）的周期性过度膨胀。在自主呼吸期间限制周期性过度膨胀具有挑战性，因为ARDS患者常表现出高呼吸驱动和努力。实验研究表明，过度的呼吸努力施加于受损肺可加剧损伤，通过产生较大的胸膜压波动并增加整体和局部应力。过度努力引起的肺应力可因潮气量过大而整体增加，或在肺塌陷并呈现固体样行为时集中于膈肌邻近的背侧区域，促进肺内气体重新分布（pendelluft）和进一步的局部过度牵张。强烈的吸气努力促进依赖肺区的潮汐复张，可能促成患者自戕性肺损伤。它放大了胸膜压和肺泡压的负向波动，增加跨血管压和左心室后负荷，并促进肺泡水肿。增加的吸气气道阻力也可能放大高吸气努力的这些机械后果。升高的中央气道阻力增加了产生气流所需的吸气努力，并可能促进pendelluft，因为肺内气体分布变为阻力最小的路径。呼气肌激活可加剧背侧肺塌陷并通过胸廓“弹簧加载”进一步放大胸膜压波动，增加吸气前储存的弹性回缩力，并增强膈肌长度-张力关系。呼气活动在ARDS中相对常见，在伴有中重度低氧血症的患者中发生率高达50%。相反，膈肌不活动有助于肺不张和肺容积丧失，可能增加肺损伤风险。肺不张增加右心室后负荷，而正压通气期间的低努力减少前负荷，可能恶化通气/灌注（V?/Q）匹配。因此，及时恢复安全且充分的自主呼吸有助于保护肺，前提是呼吸努力可被控制。

**膈肌损伤**
机械通气也可导致膈肌损伤——一种称为肌创伤的现象，导致呼吸机诱导的膈肌功能障碍（VIDD）。膈肌结构和功能的有害变化在机械通气期间常见，影响超过一半的机械通气患者。肌创伤由机械通气期间膈肌负荷条件的紊乱介导。由于呼吸机过度辅助和/或过度镇静导致的呼吸驱动抑制，可引发吸气肌过度卸载和快速的膈肌废用性萎缩与功能障碍（过度辅助肌创伤）。即使在高水平压力支持通气下也可能发生过度辅助，因为患者触发本身并不能确保充分的膈肌激活。相反，高呼吸驱动伴随大的吸气努力（通常反映呼吸机辅助不足）可能引起负荷诱导的损伤（不足辅助肌创伤），如实验研究所示，临床研究也显示膈肌厚度急性增加和更差结局的可能性。这些因素可能联合作用：近期一项实验研究发现，过度辅助引起的膈肌萎缩增加了在过渡到辅助通气后发生不足辅助时对负荷诱导损伤的易感性。患者-呼吸机不同步也可能导致膈肌功能障碍。膈肌延长性激活（例如，反向触发或提前切换）可引起离心性肌创伤。离心收缩的损伤风险似乎取决于其幅度和持续时间。中到大程度的离心收缩可能促进膈肌功能障碍，而反向触发期间的低努力收缩可能保留膈肌力量（与缺乏膈肌活动相比）。此外，应用高PEEP引起的膈肌缩短可能导致通过肌小节丢失引起的纵向萎缩，损害膈肌的长度-张力关系，尽管该机制的临床相关性仍不确定。

**床边方法**
在护理ARDS患者时，临床医生的任务是整合损伤潜在机制的通用知识以及预防损伤干预措施的成本，并结合个体患者的独特特征。肺保护性策略可降低高损伤风险患者的死亡率，但常需允许性高碳酸血症、增加镇静使用、神经肌肉阻滞（NMB）或其他具有多种潜在不良效应的干预措施。因此，ARDS的“一刀切”方法可能使低损伤风险患者暴露于不必要的干预，无净获益甚至可能有害。因此，决定肺和膈肌损伤风险的因素应指导LDP通气的实施，以优化个体患者的结局。

**评估肺和膈肌损伤风险**
肺损伤风险主要由可用于通气的肺大小决定。降低的含气肺容积（反映为呼吸系统弹性阻力（E_rs）增加）可识别出那些只能在婴儿肺上施加更高扩张压力才能实现充分通气的患者。低潮气量通气的死亡率获益因E_rs而异，高E_rs患者获益可能性更高。同样，若E_rs高，给予NMB可能有益，表明在这些患者中控制呼吸努力可能带来最大获益，因为自主呼吸努力更可能产生有害的肺应力。另一方面，对更高潮气量和呼吸频率的需求主要由死腔和CO₂产量（V?CO₂）决定。通气比（VR）是死腔的床边替代指标，也反映V?CO₂的变化。结合E_rs和VR，可能有助于预测一旦呼吸肌努力恢复后维持保护性目标的可能性，因为每项增加都可能转化为更高的呼吸驱动和努力。膈肌损伤风险在患者间也存在差异。基线膈肌厚度减少可识别出收缩储备有限且膈肌功能障碍风险较高的患者，并与不良结局相关。脓毒症、多器官衰竭和更严重的基线状况通过炎症和代谢途径加速膈肌分解代谢，易导致快速肌肉萎缩和无力。广泛认可的ARDS生物学亚表型（高炎症型 vs. 低炎症型）对肺和膈肌损伤风险的相关性仍不确定。在ROSE试验的二次分析中，生物学亚表型并未改变NMB的效果。尽管较高的肺扩张压力与两种亚表型中的死亡率均相关，但这种关联在低炎症型ARDS中似乎更强，而高炎症型ARDS中的超额死亡率可能主要由肺外器官功能障碍驱动。最后，低氧血症的严重程度与肺部炎症相关，且通气叠加肺损伤的风险在低氧血症更严重的患者中可能更高。例如，辅助通气期间呼吸努力和肺应力的极端值仅在低氧血症为中重度时与更差结局相关。这些考虑表明，E_rs低、VR低或低氧血症轻微的患者可能肺损伤风险较低，且放宽潮气量目标和镇静要求以促进自主呼吸可能是安全的。需强调，基于此风险框架的管理获益仍有待在临床试验中证实。

**控制通气期间针对肺保护的目标**
对于中重度肺损伤患者（表现为高E_rs、高VR和重度低氧血症），限制肺应力通常应优先于恢复自主膈肌活动，因为肺保护性通气策略与已确立的死亡率获益相关。干预措施应根据肺损伤严重程度进行个体化调整。降低潮气量（V_T）可减少肺应力，但对肺容积显著减少（高E_rs）的患者，应用6 mL/kg的V_T可能不足以确保肺保护。以气道驱动压（ΔP_aw）为目标（计算为E_rs与V_T的乘积），可根据婴儿肺大小调整V_T，因此相比于按预测体重计算的V_T，是更精确的周期性肺应变替代指标。多项观察性研究证实ΔP_aw与临床结局的关联，但以ΔP_aw为目标而非6 mL/kg V_T的潜在获益仍有待随机临床试验的前瞻性确认。最佳PEEP策略仍不确定，但根据肺可复张性个体化PEEP似乎有前景。在应用肺保护性通气的同时，应考虑改善E_rs和V?/Q不匹配的干预措施（如俯卧位），甚至通过体外生命支持（ECLS）独立于通气促进气体交换，以降低肺损伤风险。未来添加膈肌神经刺激可能通过背侧肺复张和降低E_rs促进增强的肺保护，同时通过促进受控的膈肌活动维持膈肌保护。

**辅助通气期间监测肺与膈肌保护**
一旦自主呼吸恢复，临床医生必须确定呼吸努力是否不足、保护性或过度。实现安全水平的呼吸努力可能具有挑战性，因为ARDS患者常表现出高呼吸驱动。因此，监测自主呼吸期间的呼吸驱动、努力和肺应力是LDP框架的核心。监测应评估呼吸努力的幅度和同步性。已提出多种监测呼吸驱动、努力或肺应力的技术，包括使用阻断操作的非侵入性技术。P_0.1，即吸气努力被阻断的最初100 ms内的气道压下降，是呼吸驱动的测量指标。它对于监测努力不足有效，但呼吸驱动与努力之间的关系因患者呼吸肌力量和吸气时间不同而差异显著。因此，P_0.1与成人及儿童的努力幅度仅弱相关。若气道阻断持续整个呼吸周期（随机应用），则患者努力产生的气道压负向波动（P_occ）与患者努力（低和高的努力）均良好相关，并可用于通过估计动态跨肺驱动压（ΔP_L,dyn,est）评估动态肺应力。P_occ通过以下公式验证，其中P_occ为负值：预测P_mus = -3/4 · P_occ（成人）；预测ΔP_es = 2/3 · P_occ；预测ΔP_L,dyn = (P_peak - PEEP) - 2/3 · P_occ。这些公式同样适用于成人和儿童。作为反映克服肺弹性和阻力所需压力的动态测量，P_occ反映了动态损伤机制的风险，包括区域肺应力和低肺泡压（动态意味着它们在呼吸周期内发生，但在吸气末屏气期间不存在）。P_occ和预测的ΔP_L,dyn与ICU结局强相关。若在辅助通气期间可根据质量标准可靠地进行吸气屏气，则可评估自主呼吸时的平台压。屏气期间获得的准静态气道驱动压（ΔP_aw = P_plat - PEEP）是呼吸系统整体潮汐应力的测量指标，并与辅助通气期间的死亡率相关。压力肌肉指数（PMI = P_plat - P_peak）量化了吸气肌克服弹性力充气产生的压力，因此仅适用于低气道阻力患者作为P_mus的估计。它与成人和儿童基于食道压（P_es）的努力测量中度相关，并有助于检测过度辅助（即PMI < 0 cmH₂O提示呼吸努力极低）。若有条件，可使用食道测压监测潮气食道压波动（ΔP_es）。当P_es与气道压（P_aw）同步时，可测量跨肺压（P_L = P_aw - P_es）以分离施加于肺的压力与施加于胸壁的压力。动态跨肺驱动压（ΔP_L,dyn），计算为吸气峰P_L与呼气末P_L之差，反映潮汐动态肺应力。以此方式测量，ΔP_L,dyn包含了阻力对肺充气压力的影响。该阻力压力并非不重要，且与屏气期间获得的准静态ΔP_L相比，可能更好地反映高区域肺应力的风险。

**辅助通气期间针对肺与膈肌保护的目标**
若在pH目标内实现了肺保护，应启动避免膈肌不活动同时维持安全呼吸努力水平的干预措施。应严格避免不必要的过度辅助（被动过度通气），除非临床认为必要。降低设定的呼吸频率允许患者内在神经节律在镇静撤除时出现。减少镇静，尤其避免过量使用阿片类药物（抑制内在神经呼吸频率），可能进一步有助于在膈肌保护性努力水平上建立主动呼吸。一旦患者自主呼吸，应密切监测呼吸驱动、努力和肺应力，以避免肺或膈肌损伤。除非低氧血症正在缓解，否则应避免过度的呼吸驱动和努力。若呼吸驱动高，应治疗根本原因，包括发热、疼痛或代谢性酸中毒。为在辅助通气期间实施肺和膈肌保护，临床医生需熟练掌握调节和优化呼吸努力的策略（总结如下），以维持动态肺应力和呼吸肌努力的安全水平。随着肺损伤缓解，应实施系统化的撤机方法，包括主动镇静撤除、每日撤机准备评估和及时的自主呼吸试验。此时可应用膈肌神经刺激和吸气肌训练以康复虚弱的呼吸肌，但支持此做法的临床试验证据有限。

**调节努力的策略**
近年来对调节呼吸努力的策略进行了广泛研究。这些干预措施旨在操纵神经驱动、肺的机械负荷和/或肌肉激活，具有不同水平的临床疗效证据。
**修改呼吸机设置**
呼吸机支持常用于减少呼吸肌的通气负荷。CO₂水平是呼吸驱动的主要决定因素之一。调整呼吸机可改变CO₂清除，从而调节驱动。此外，呼吸机设置也通过非化学途径调节呼吸驱动和努力。增加吸气压力支持或设定潮气量可增强呼吸机对分钟通气的贡献，并增加肺容积和气流，可能减少呼吸驱动和努力。吸气压力对呼吸努力的影响可能取决于镇静深度。滴定PEEP可优化肺力学和V?/Q匹配，最终减少实现充分气体交换所需的呼吸努力量。在呼吸衰竭动物模型中，PEEP已被证明可减少努力。然而，在临床环境中，增加PEEP对努力的影响不一。对增加PEEP导致顺应性改善的患者，较高PEEP减少了努力和肺扩张压力；但若因过度充气导致顺应性降低，则增加PEEP会增加努力。因此，有必要进行增加和降低PEEP的试验以优化努力。增加FiO₂以实现更高的SpO₂（≥95%）也可减少呼吸驱动，尽管效果不一且存在高氧血症的竞争风险。
**不同镇静剂的影响**
可能需要增加镇静以减少过度努力，尽管深度镇静会带来竞争风险，包括谵妄和长期残疾。由于镇静剂对呼吸驱动和呼吸模式的影响不同，审慎选择药物很重要，以避免不必要的镇静升级，后者可能增加不良效应而不有效控制呼吸努力。丙泊酚、苯二氮卓类和吸入麻醉药可通过不同机制（如减弱化学反射）减少呼吸驱动。丙泊酚具有有利的安全性特征，可在保留呼吸频率的同时减少努力。其他药物，如右美托咪定和氯胺酮，似乎保留呼吸驱动和努力，在撤机阶段特别有助于控制躁动同时维持自主呼吸。相反，阿片类药物可降低呼吸频率，可能通过阻止患者内在频率超过呼吸机设定频率而延迟向自主呼吸的过渡。此外，阿片类药物也与呼气肌激活相关，可能增加潮气量、肺应力并导致肺塌陷。因此，阿片类药物诱导的呼吸模式（低频率、高潮气量、腹肌激活）偏离了LDP通气所需的目标。
**体外生命支持**
对于接受体外膜氧合（ECMO）支持的患者，增加扫气流量可通过增强CO₂清除减少呼吸驱动。计算机模拟表明体外CO₂清除（ECCO₂R）可增加呼吸衰竭患者实现LDP目标的概率。在LANDMARK试验中，与单纯机械通气相比，ECMO有效减少了驱动和努力，并促进实现LDP目标。在二次分析中，接受ECMO的患者需要较少的镇静即可维持中等水平的驱动和努力，表明CO₂清除策略可能作为镇静节约型干预措施。
**部分神经肌肉阻滞**
在一项概念验证研究中，低剂量罗库溴铵作为部分NMB策略用于调节呼吸肌活动，减少跨肺压和潮气量，而不诱导完全麻痹。在LANDMARK试验中，部分未能实现LDP目标的患者接受了滴定至减少努力的低剂量NMB。所有这些患者均可维持在预设的LDP目标内。部分NMB在生理学上具有吸引力，因为它可能减少潮汐肺应力同时保留部分膈肌激活。然而，剂量需求高度个体化，且神经驱动与实现努力之间的分离引起了对呼吸困难的重大担忧。如果使用部分NMB，必须进行充分的镇静、仔细评估舒适度并密切监测。其长期使用仍应视为研究性。
**膈肌神经刺激**
膈肌神经刺激可在患者中维持外源性膈肌活动，从而增强肺充气和心输出量。该模式可通过不同途径应用，例如经皮或经静脉膈神经刺激。连续刺激可与呼吸机强制呼吸同步，旨在保留膈肌活动和功能，或可应用高强度间歇刺激（如每日两次）作为康复策略。在一项1期试验中，连续按需经静脉膈肌神经刺激在接受完全控制机械通气的患者中显示可行、安全且能有效预防膈肌不活动。重要的是，努力可保持在保护性范围内，且在1周研究期间未观察到膈肌萎缩，表明该策略可用于促进深度镇静患者的LDP通气。

**临床证据**
ARDS中LDP通气的概念仍相对较新。这是一个活跃研究领域，临床医生应理解新兴证据基础的优点和局限性。
**生理可行性和概念验证的证据**
生理和可行性研究表明，通常可通过组合使用呼吸机调整、镇静和体外支持，以及部分NMB作为某些病例的挽救策略，来实现呼吸努力和肺应力目标。然而，大多数成人研究规模小、短期，且侧重于生理目标达成而非患者结局。在单中心生理学LANDMARK试验中，滴定呼吸机设置、镇静和扫气流量促进了30名患者中20名实现LDP目标。其余10名患者中，6名接受部分NMB后实现了LDP目标。此外，在一项单中心随机临床试验中，每小时滴定吸气压力支持增加了保护性跨膈压范围内的呼吸比例。使能或维持LDP通气的新兴疗法集中于近期和正在进行的研究。早期膈肌神经刺激研究显示了维持膈肌活动的可行性，并提示对撤机有潜在益处。部分NMB可促进辅助呼吸期间的保护性通气，并在生理学研究中改善保护性目标的达成。ECCO₂R可实现超保护性通气，尽管其对患者结局的影响仍不确定。新型CO₂清除和驱动调节方法，如吸气期间应用更高气管气流的“Through-Flow”通气，可进一步减少有害努力和肺应力。
**观察性结局研究**
多项队列研究显示，高和低水平的呼吸驱动和努力与死亡率增加相关，尤其是在存在更严重低氧血症的情况下。自主呼吸期间更高的肺扩张压力也与死亡率增加相关。这些跨独立队列的一致关联，连同努力两极均存在损伤的机制证据，强调了在辅助通气期间针对呼吸努力目标的潜在临床相关性。
**临床试验结局**
在儿科REDvent随机试验中，基于决策支持工具指导的LDP通气（系统调整吸气压力以使食道压保持在目标范围内）缩短了呼吸机撤机时间，而COVEN II期试验观察到成人COVID-19 ARDS患者中延长肺保护策略可加速肺恢复。这些研究共同支持了可行性，并强调需要明确的以结局为重点的试验。

**未来方向**
易于获取的非侵入性工具（可量化呼吸努力和肺扩张压力）的验证支持将常规监测纳入临床实践。基于生理学或人工智能的估计，呼吸努力和患者-呼吸机同步性的连续非侵入性监测正在兴起。监测技术（如电阻抗断层成像（EIT））的进一步进展，用于评估区域肺应力，可能有助于评估辅助通气期间的肺保护。将监测与改善患者结局的干预措施相联系的循证建议仍至关重要。研究应集中于验证治疗目标并评估考虑患者异质性的可实施策略。在这方面，临床决策支持工具可能有助于早期识别和风险分层易感肺和膈肌损伤的患者。更先进的系统，如数字孪生和人工智能，可整合生理数据以告知对特定患者最可能成功的策略。实施LDP通气的工具集也可能扩大。部分NMB、ECCO₂R和膈肌神经刺激等技术已在早期工作中显示出前景。需要进一步研究以确定合适的患者亚组、建立安全实施、优化治疗方案，并证明有意义的临床获益。尽管如此，未来研究应考虑病理生理表型的广泛谱系，并预判治疗效应的异质性——理解这些患者层面的效应修饰因子将使临床医生能够在LDP目标冲突时个体化优先顺序。无论测试何种干预措施，均应考虑使用预测性和预后富集的自适应试验设计。与此同时，机械通气对其他器官的影响仍在理解中。呼吸机相关性脑损伤（VABI）是一个新兴概念，描述了被动通气对大脑的直接负面影响，独立于镇静和疾病严重程度，指向ARDS研究的新前沿。

**结论**
肺与膈肌保护性通气代表了ARDS中传统肺保护策略的演进，整合了肺应力的控制与适当呼吸努力的保留。临床数据一致表明，过度和不足的努力，以及辅助通气期间升高的肺扩张压力，与更差结局相关。新兴监测工具和早期干预性研究表明，以呼吸努力和肺应力为目标具有可行性。现在需要确证性试验来确定系统实施LDP策略能否改善ARDS的生存率和长期恢复。