减低毒性预处理异基因造血细胞移植治疗X连锁高IgM综合征

《International Journal of Hematology》：Allogeneic hematopoietic cell transplantation with reduced-toxicity conditioning for X-linked hyper-IgM syndrome

　　

X连锁高IgM综合征（XHIGM）是一种由CD40LG基因变异引起的先天性免疫缺陷，导致T细胞功能紊乱和免疫球蛋白类别转换重组受损。仅靠支持治疗与不良预后相关，因此异基因造血细胞移植（HCT）成为治愈性选择。尽管清髓性预处理（MAC）被推荐用于HCT，但其毒性仍令人担忧。研究人员回顾性分析了2010年至2024年间在该机构接受减低毒性预处理（RTC）的10例XHIGM患者的HCT情况。所有患者在5岁前接受HCT（范围：2-5岁；中位：3岁）。供者来源包括无关骨髓、无关脐血和半相合亲属供者。预处理方案主要包括氟达拉滨和白消安（目标曲线下面积：60-65 mg/L·h），其中5例患者还接受了低剂量全身照射（TBI）。2例患者发生移植物失败，需要第二次移植，1例死于移植后并发症。其余9例患者存活。5年总生存率为88.9%；5年无移植物抗宿主病、无复发、无第二次移植生存率为67.5%。在氟达拉滨/白消安基础上加用低剂量TBI与良好的长期供者嵌合状态相关，但这一发现应被视为假设生成性。RTC可能是XHIGM的一种可行预处理策略。

**论文解读：减低毒性预处理异基因造血细胞移植治疗X连锁高IgM综合征**

**研究背景与问题**
X连锁高IgM综合征（XHIGM）是一种由X染色体上CD40LG基因半合子变异引起的罕见严重先天性免疫缺陷（IEI），估计患病率约为百万分之一。该病特征在于活化CD4⁺ T细胞上CD40L与抗原呈递细胞（包括B细胞、树突状细胞和巨噬细胞）上CD40之间的相互作用缺失，导致B细胞中免疫球蛋白类别转换重组和体细胞高频突变受损，血清IgG、IgA和IgE水平显著降低，而IgM水平正常或升高。此外，CD40L-CD40信号对T细胞有效激活也至关重要，因此XHIGM被归类为联合免疫缺陷（CID）。患者常在婴儿期出现反复肺炎和中耳炎，约40%患者发生耶氏肺孢子菌（PJP）间质性肺炎，以及隐孢子虫感染导致的慢性腹泻，还可出现中性粒细胞减少、硬化性胆管炎和恶性肿瘤。尽管支持治疗（包括免疫球蛋白替代疗法IgRT和预防性甲氧苄啶-磺胺甲噁唑及抗真菌药物）可提供临床获益，但单独使用时40岁生存率仅为28.2%。目前，异基因造血细胞移植（HCT）是XHIGM唯一的治愈性手段，推荐在5-10岁前尽早进行，因为移植前并发症如硬化性胆管炎、慢性肺病、隐孢子虫感染和长期腹泻会影响预后。关于预处理强度，2021年EBMT/ESID先天性错误工作组指南推荐对CID（如XHIGM）采用清髓性预处理（MAC）；2019年欧洲国际合作研究也支持使用氟达拉滨（FLU）联合白消安（BU：14.3-25.0 mg/kg）的MAC方案。然而，MAC可能增加后期毒性风险，而减低强度预处理（RIC）则与移植物失败风险升高相关。因此，需要为XHIGM寻找更优的预处理强度。本研究旨在报道单中心采用减低毒性预处理（RTC）进行HCT的治疗经验，RTC被定义为介于MAC和RIC之间的中等强度方案，即在RIC基础上加入额外预处理药物和/或低剂量全身照射（TBI）。

**研究内容与结论**
研究人员回顾性分析了2010年至2024年间在东京科学大学医院（原东京医科牙科大学医院）接受HCT的10例XHIGM患者，随访数据收集至2026年3月31日。所有患者在5岁前接受HCT（中位年龄3岁），供者来源包括无关骨髓（6例）、无关脐血（2例）和半相合亲属供者（4例）。预处理方案以FLU和BU为基础（目标BU曲线下面积AUC为60-65 mg·h/L），其中7例患者接受阿仑单抗或兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG）血清疗法，5例患者额外接受低剂量TBI（2-3 Gy）。GVHD预防：半相合移植患者采用移植后环磷酰胺（PT-CY）、他克莫司和霉酚酸酯（MMF），其他患者采用他克莫司联合短程甲氨蝶呤。中性粒细胞植入中位时间为20.5天。2例患者（患者1和3）首次移植后发生移植物失败，需第二次移植；1例（患者3）死于第二次移植后血栓性微血管病引起的胃肠道出血。其余9例患者存活，5年总生存率（OS）为88.9%，5年无GVHD、无复发、无第二次移植生存率（GRSFS）为67.5%。急性GVHD（II-IV级）发生在3次移植后（25%），移植后噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（PT-HLH）发生在5次移植后（42%），多数病例经地塞米松棕榈酸酯治疗后迅速缓解。在8例存活并评估IgRT需求的患者中，7例在移植后中位12个月停用IgRT。供者嵌合状态总体良好，所有接受低剂量TBI的患者（5例）均实现持续植入且无移植物失败，长期嵌合更优，而未接受TBI的2例患者出现移植物失败或进行性嵌合丢失。低剂量TBI组与无TBI组急性GVHD发生率相似（40% vs. 60%）。

**关键技术与方法**
该研究为单中心（东京科学大学医院）回顾性分析，纳入2010-2024年间10例XHIGM患儿。主要技术方法包括：1）预处理方案：采用氟达拉滨（FLU，180 mg/m²）联合白消安（BU，目标AUC 60-65 mg·h/L）作为核心，部分患者加用低剂量TBI（2-3 Gy）进行适度强化。2）供者来源：无关骨髓、无关脐血和半相合亲属供者。3）GVHD预防：半相合移植采用PT-CY+他克莫司+MMF，其他采用他克莫司+短程甲氨蝶呤。4）嵌合分析：采用短串联重复（STR）分析、性别错配荧光原位杂交（FISH）、HLA流式细胞术（HLA-flow）、液滴数字PCR（ddPCR）等方法评估供者嵌合。5）统计学分析：采用Kaplan-Meier法估算OS和GRSFS，并用R软件绘制嵌合变化曲线。

**研究结果**
（1）患者特征与移植细节：所有患者移植前诊断年龄中位11个月，移植年龄中位3岁。3例移植前有曲霉菌感染，但均控制良好；2例在诊断前后发生PJP，恢复后移植；3例检测隐孢子虫均为阴性；无患者出现硬化性胆管炎。
（2）移植结局：中位随访1229.5天。2例首次移植后发生移植物失败（患者1因PT-HLH，患者3因重型再生障碍性贫血），需第二次移植。1例死于第二次移植后并发症。5年OS为88.9%，5年GRSFS为67.5%。皮肤GVHD发生率为50%，II-IV级急性GVHD为25%，PT-HLH为42%，均经治疗后改善。7/8例存活患者停用IgRT。
（3）嵌合：多数患者维持长期稳定供者嵌合。接受低剂量TBI的5例患者均实现持续植入且无移植物失败，长期嵌合更优；未接受TBI的2例患者分别出现移植物失败和进行性嵌合丢失（患者8最后一次T细胞嵌合为25.2%），提示FLU+BU方案（AUC 60-65 mg·h/L）单独使用可能不足，加用低剂量TBI可适度强化预处理。

**讨论与结论**
讨论部分指出，既往研究提示RIC增加XHIGM移植后移植物失败风险，因此MAC被推荐用于CID。但MAC可能增加晚期毒性。本研究中所有患者均在5岁前移植，且诊断较早，能够在发生不可逆并发症前进行移植。5年OS和GRSFS与2019年欧洲协作研究2000年后队列结果大致可比，但需谨慎解释历史比较。在长期嵌合方面，接受低剂量TBI（2-3 Gy）联合FLU+BUC（AUC 60-67 mg·h/L）和兔ATG（2.5 mg/kg）的5例患者结局良好，无并发症增加；而未接受TBI的患者则出现移植物失败或进行性嵌合丢失，提示该RIC方案可能不足。低剂量TBI可能通过增强免疫抑制和改善骨髓微环境（如调节巨噬细胞依赖的造血干细胞龛信号）促进稳定植入。但研究存在局限性：单中心、样本量小（10例），低剂量TBI组与无TBI组在供者来源、GVHD预防、血清疗法和移植时代存在潜在混杂因素，且低剂量TBI是否是最优强化策略尚不确定。结论：研究人员回顾性分析了在一家单中心15年间接受HCT的10例XHIGM患者的临床结局。早期诊断和适当的支持治疗使得在5岁前进行移植成为可能，且无重大移植前并发症。总体而言，研究结果表明，RTC可能是XHIGM的一种有利的预处理策略，在移植相关毒性与长期稳定的供者嵌合之间提供了合理平衡。该论文发表在《International Journal of Hematology》。