《PharmacoEconomics》：Use and Outcomes of Cost-Effectiveness Analyses and Additional Considerations in Pharmaceutical Reimbursement in the Netherlands
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本研究旨在全面概述2015年荷兰引入锁定程序（lock procedure）和支付意愿参考值（willingness-to-pay reference values）以来，成本效果分析（cost-effectiveness analysis, CEA）在药品报
本研究旨在全面概述2015年荷兰引入锁定程序（lock procedure）和支付意愿参考值（willingness-to-pay reference values）以来，成本效果分析（cost-effectiveness analysis, CEA）在药品报销决策中的应用、结果及其与额外考量因素的关系。研究人员收集了荷兰国家健康护理研究所（Zorginstituut Nederland, ZIN）2015年至2024年间发布的全部报销档案和建议，采用描述性方法分析评估特征、CEA结果和建议，并对包含CEA且建议谈判的部分药品适应症进行了内容分析，以识别额外考量因素如何影响报销建议。
研究结果显示，在该时间段内，ZIN就330份独立报销档案（涵盖350个药品适应症）向卫生、福利与体育部部长（Minister of Health, Welfare, and Sport, MoH）提出建议。CEA共针对86个适应症开展，主要针对医院用药品（n=49），这部分评估在锁定程序引入后成为强制性要求。在86个开展CEA的适应症中，27个（31%）被认为FIGURE deemed cost-effective，42个（49%）被认为cost-ineffective，17个（20%）cost-effectiveness被归类为unknown，主要因CEA方法学质量不足。许多cost-ineffective的药品适应症大幅超过其参考值。ZIN报告的与�20,000、�50,000和�80,000 per quality-adjusted life-year（QALY）参考值相关的药品适应症的平均incremental cost-effectiveness ratios（ICERs）分别为�97,300、�81,400和�278,900 per QALY。CEA结果通过将ICER与相关参考值关联来指导建议的价格降幅。ZIN还常基于更合理的scenario analysis或援引额外论据（如cost或effect的不确定性、预期的indication expansions或早期适应症的充足收入）来确定社会可接受的价格。
研究结论表明，在荷兰药品报销决策中，CEA结果直接指导价格谈判，明确的参考值主要作为谈判锚点而非严格的报销cut-off points。额外考量因素（如长期效果不确定性和治疗格局的预期变化）经常被与cost-effectiveness一并援引，以论证进一步降价。
在当代医疗卫生体系中，药品费用持续攀升已成为全球共同面临的挑战，新药价格大幅上涨不仅推高了药品支出绝对值，也使其在总卫生支出中的占比不断攀升，引发了对卫生融资可持续性及预算约束下其他类型医疗服务被挤占风险的担忧。在此背景下，成本效果分析作为一种结构化政策工具，通过比较新药与现有标准治疗方案的增量成本与健康效益，为优化资源配置提供了重要依据。然而，各国在CEA的正式角色及其结果与其他标准的权衡方式上存在显著差异。荷兰于2015年实施了两项重要政策改革——引入支付意愿参考值和锁定程序，前者为不同疾病严重程度设定了阶梯式最高支付意愿标准，后者则对高预算影响的医院用药品实施临时报销冻结以待评估和价格谈判完成，这些变革深刻重塑了药品报销决策流程并扩展了CEA的应用范围。正是为了系统审视这些改革十年来的实施效果，研究人员开展了本项研究，论文发表于《PharmacoEconomics》。
研究人员采用定量与定性相结合的方法，全面收集并分析了ZIN在2015年至2024年间发布的330份报销档案，涵盖350个药品适应症，通过描述性统计呈现评估特征、CEA结果及报销建议，同时对60个兼具CEA和谈判建议的适应症进行内容分析，归纳额外考量因素的类别与作用方式。
研究背景与核心问题方面，荷兰的药品报销体系由ZIN向MoH提出建议，经后者最终裁定。自锁定程序实施以来，医院用药品若预期年总支出超过�20 million（2023年7月前为�40 million）或年人均成本超�50,000且年总支出超�10 million，即被纳入锁定范围。ZIN的评估基于四项核心标准：effectiveness（独创性要求，为knock-out criterion）、cost-effectiveness、necessity（含proportional shortfall即疾病严重程度评估）和feasibility（含budget impact分析）。其中proportional shortfall将疾病负担量化为三个等级，对应�20,000、�50,000和�80,000 per QALY的参考值。WAR负责 evidence review 和ICER评估，ACP则对社会影响重大的药品进行公开审议。
研究结果部分呈现如下：
总体特征与CEA开展情况：在350个药品适应症中，106个为医院用药品（进入锁定程序），244个为门诊药品。311个满足effectiveness criterion，其中189个具有added therapeutic value。在具有added therapeutic value的适应症中，104个获豁免CEA（80个因预期支出低于阈值获waiver，其余24个因HIV、hepatitis C等特殊原因）。最终86个适应症完成了CEA，其中49个为医院用药品（锁定程序使其成为强制），37个为门诊药品。
CEA方法学质量与结果判定：ZIN判定71个（83%）CEA方法学sufficient，其中32个的base-case ICER被调整——或选择更合理的scenario analysis，或用alternative inputs重新计算ICER。15个（17%）CEA方法学insufficient，通常被邀请重新提交；但2个医院用药品尽管CEA方法学不足仍获谈判建议，拟采用pay-for-performance scheme。86个适应症中，27个（31.4%）list price下cost-effective，42个（48.8%）cost-ineffective，17个（19.8%）unknown（15个因方法学不足，1个因ICER range与参考值重叠，1个因comparator confidential price影响过大）。
ICER分布与参考值关系：在65个具确定性ICER且存在incremental costs和effects的适应症中（4个dominant，1个无QALY增益，1个因comparator confidential price无法报告），ICER分布显示：参考值�20,000组的mean ICER为�97,300，median �74,200；�50,000组mean �81,400，median �66,800；�80,000组mean �278,900，median �168,000。若以reference value为基准计算偏差百分比，许多cost-ineffective适应症显著超出其参考值。
报销建议类型：86个CEA适应症中，12个获positive recommendation（全部ICER低于参考值），60个获negotiation recommendation，2个negative recommendation，其余为pending或未明确。值得注意的是，15个cost-effective适应症仍被建议谈判，表明超出cost-effectiveness本身的考量在发挥作用。
额外考量因素的识别与作用：在60个CEA加谈判建议的适应症中，研究人员归纳出11类额外考量因素，按出现频率依次为：cost-effectiveness不确定性（如长期效果、模型结构、参数不确定性）、treatment landscape变化预期（新竞争者进入、标准治疗演变）、indication expansion预期、 budget impact过高、earlier indications已获充足收入、比较效果不确定性、comparator的cost-effectiveness未确立、生产或供应链不确定性、临床指南变化预期、患者subgroup差异、以及药物获取公平性等。这些考量通常以qualitative方式援引，未量化为具体折扣调整，但往往导向更高的建议折扣 Watson the ICER-based calculation.
价格建议形成机制：实践中参考值主要作为锚点，典型建议格式为"ICER为X，降至参考值Y以下需降价Z%"。但ZIN常在此基础上叠加额外论证，例如sacituzumab govitecan因长期overall survival不确定性，ICER range为�197,000–�241,000，ZIN建议至少75% price reduction而非仅基于点的削减。又如ipilimumab+nivolumab虽ICER �60,000低于�80,000参考值，但因长期效果不确定、竞争者即将进入、comparator cost-effectiveness未确立等原因仍建议谈判。
讨论部分的核心要点如下：
方法学质量改善趋势：与历史数据相比，CEA方法学sufficient比例从2005–2008年的38%提升至本研究的83%，可能归因于指南细化、经验积累及HTA要求制度化。但ZIN对base-case ICER的调整仍常见，反映manufacturer-submitted analysis与ZIN评估结论之间存在系统性差距。
国际比较视角：与瑞典对比显示，两国均采用社会视角和severity-weighted willingness to pay，但瑞典ICER反映谈判后confidential prices，且thresholds作为effective ceilings执行；荷兰则公开参考值但不严格适用，更依赖negotiation。这种差异体现制度设计的不同取向。
系统局限性与未来方向：研究无法建立causal inference；公开档案可能未涵盖非正式 deliberation；额外考量因素的归类存在interpretive judgment；谈判价格和财务安排的confidentiality使最终cost-effectiveness达成情况无法验证。但MoH 2019–2022年致众议院年度信函显示，实际节省均超过仅按ZIN最低建议折扣的hypothetical benchmarks，暗示额外考量因素增强了谈判地位。
与MAUG报告的关联：2024年发布的MAUG报告提出社会可接受药品支出的六条指导原则，与本研究识别的考量因素高度呼应，包括uncertainty、macro-level budget impact、innovation degree等，并呼吁对这些原则进行further quantification。
研究结论重申：荷兰的参考值体系本质上锚定而非cut-off，CEA结果转化为explicit discount targets，额外考量因素routine invoked but rarely quantified，共同构成兼顾效率与更广泛经济社会考量的政策框架。这一发现引发了对药品定价实践与社会价值对齐程度的深层追问——当list price下的ICER普遍高昂，当谈判成为 reimbursed 的必要通道，现有制度能否有效约束创新药的定价权力，抑或只是将矛盾后移至谈判桌，值得持续关注和政策反思。
