《memo - Magazine of European Medical Oncology》：Paediatric AML in the context of adult AML
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儿童急性髓系白血病（AML）是一种与成人AML在生物学上截然不同的疾病，其特征是基因融合占主导地位以及年龄特异性的基因组模式。分子分型技术的进步改进了风险分层，特别是通过整合可测量残留病（MRD），并确定了新的治疗靶点。虽然强化化疗仍是治疗的基石，但儿童AML
儿童急性髓系白血病（AML）是一种与成人AML在生物学上截然不同的疾病，其特征是基因融合占主导地位以及年龄特异性的基因组模式。分子分型技术的进步改进了风险分层，特别是通过整合可测量残留病（MRD），并确定了新的治疗靶点。虽然强化化疗仍是治疗的基石，但儿童AML的结局与成人AML显著不同，且靶向药物的疗效在不同年龄组间存在差异。新兴疗法，包括FLT3抑制剂、menin抑制剂或venetoclax，为高风险亚型提供了有前景的策略。持续的国际合作和儿童特异性临床试验对于将生物学见解转化为改善的结局至关重要。
急性髓系白血病（AML）是一组异质性血液恶性肿瘤，以髓系前体细胞克隆性增殖为特征。儿童AML占儿童白血病病例的15-20%，发病率约为0.7/10万，而成人AML是成人最常见的急性白血病，发病率随年龄增长而升高，达3-4/10万。儿童AML的5年总生存率（OS）可达70-80%，而成人AML的生存率从50岁以下患者的62%降至65岁以上患者的9-11%。尽管形态学和免疫表型相似，但儿童AML和成人AML是生物学上不同的疾病，需要年龄特异性的诊断、风险分层和治疗策略。
遗传和分子景观
基因组技术特别是下一代测序的进展揭示了儿童和成人疾病之间的根本生物学差异。尽管两者相比许多癌症具有相对较低的突变负荷，但其基因组结构显著不同：儿童AML主要由染色体结构改变驱动，尤其是基因融合，存在于70%以上儿童病例中，而成人AML中年龄相关的点突变占主导。几种复发性融合基因定义了儿童AML的主要分子亚组。核心结合因子（CBF）白血病（RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11）融合基因占20%病例，预后良好。KMT2A重排占儿童AML的20-30%，婴儿中高达40%，预后因融合伙伴而异。急性早幼粒细胞白血病伴PML::RARA和其他RARA重排占5-10%。一些高风险融合（CBFA2T3::GLIS2, NUP98融合, ETV6重排）主要限于儿童AML，与化疗耐药和不良预后相关。尽管结构重排是儿童AML的主要驱动因素，体细胞突变也影响疾病生物学和预后。然而，与成人AML不同，NPM1（约30%）和CEBPA-bZIP（约10%）突变代表有利风险病变，在儿童AML中频率低得多（分别约8%和5%）。信号通路激活突变，包括FLT3、KIT、NRAS和KRAS，是儿童AML中最常见的序列变异之一。但除FLT3-内部串联重复（ITD）外，它们对当前风险分层意义有限，且常仅为亚克隆。FLT3-ITD发生在大约10-15%病例中，历史上与不良预后相关，但近期数据表明预后受如NUP98::NSD1融合和伴随WT1突变等主要驱动改变的影响更大。FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）突变罕见，在儿童AML中预后意义有限。表观遗传调控因子如DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2的突变在儿童AML中也非常罕见，进一步突出了儿童与成人AML之间的关键生物学差异。
分类和风险分层
2022年出版的WHO第5版和国际共识分类（ICC）主要基于成人AML生物学，但逐渐纳入儿童特异性实体。2023年出版的儿童WHO卷增加了儿童中富集的额外遗传亚型，包括ETV6和特定KMT2A重排、KAT6A::CREBBP、NUP98和CBFA2T3::GLIS2融合。在大多数儿童研究组中，初始风险分层主要基于遗传特征，随后通过治疗反应特别是诱导结束时微小残留病（MRD）状态进行细化。事实上，MRD已成为儿童和成人AML中一个主要的独立预后因素。诱导后检测到MRD与复发风险增加一致相关。在儿童中，第一诱导疗程后MRD阳性（流式细胞术≥0.1%）强烈预示较差生存率，MRD <0.1%、0.1-1%和≥1%的5年生存率分别为73%、38%和34%。这些参数指导当代治疗策略中的治疗决策。
治疗
儿童AML治疗采用风险适应策略，治疗强度由个体风险谱指导。不同儿科肿瘤联盟的风险分层虽有细微差异，但约25-50%患者在诱导后被归类为高风险，因此在首次完全缓解（CR1）后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）。以阿糖胞苷和蒽环类药物为基础的强化化疗仍是儿童和成人AML治疗的基石。非高风险儿童通常接受四个或五个周期多药化疗而不进行HSCT。诱导包括一个或两个周期阿糖胞苷联合蒽环类药物（±依托泊苷），随后进行大剂量阿糖胞苷巩固。各儿童治疗方案的结果大致相当。CPX-351（脂质体阿糖胞苷/柔红霉素）说明了儿童和成人AML之间的重要治疗差异。在成人中，与常规7+3方案相比，它在治疗相关AML和伴骨髓增生异常相关改变AML中改善预后。相反，儿童一线数据不太有利：在COG AAML1831 III期试验中，CPX-351+吉妥珠单抗奥加米星（GO）劣于标准柔红霉素/阿糖胞苷+GO，导致随机比较因复发率增加而提前终止，尤其低风险患者中。类似担忧出现在ML-DS中，CPX-351为基础的再诱导显示无事件生存（EFS）劣于常规化疗，尽管OS无显著差异。然而，在复发儿童AML中，CPX-351显示出有前景的活性，COG AAML1421研究中总缓解率（ORR）达81.8%，96.7%的缓解者桥接至HSCT。抗体-药物偶联物GO已在多项儿童AML试验中评估。在COG AAML0531研究中，单剂量GO加入诱导化疗改善EFS并降低复发风险，尽管OS未改变。获益在KMT2A重排AML中似乎更大，且与CD33表达相关；这些发现得到国际MyeChild01试验支持。尽管有这些数据，GO在多个地区仍无法用于新诊断儿童AML，且在欧盟未获批用于15岁以下患者。FLT3突变代表一个重要的治疗靶点。在成人中，米哚妥林联合7+3诱导是FLT3突变AML的标准治疗，而吉特替尼和奎扎替尼获批用于复发/难治性疾病。在儿童AML中，索拉非尼是研究最广泛的FLT3抑制剂，在COG AAML1031试验中改善了高FLT3-ITD等位基因比例患者的预后。米哚妥林、奎扎替尼和吉特替尼的早期儿童研究显示可耐受性和初步活性，但可靠疗效数据仍然有限。维奈克拉，一种选择性BCL-2抑制剂，已改变成人AML的治疗，特别是与去甲基化药物联合用于老年或不适合强化治疗的成人，VIALE-A试验中维奈克拉-阿扎胞苷改善预后。在儿童AML中，数据仍限于早期阶段和同情用药，维奈克拉尚未获批。早期儿童研究报告维奈克拉为基础的联合方案具有令人鼓舞的活性，在复发/难治性和新诊断AML中均获得高完全缓解（CR）/CR伴不完全血液学恢复（CRi）率和MRD阴性率。然而，欧洲真实世界同情用药数据显示较低的综合缓解率26%，突出了不同队列和治疗方案间的变异性。回顾性系列中缓解率差异很大（CR: 10-92%, ORR: 42-92%），但25-100%的缓解者在1-2个周期后成功桥接至HSCT，50-70%在末次随访时保持无病。新兴数据表明缓解取决于潜在遗传亚型。例如，UBTF串联重复AML，通常对强化化疗耐药，显示对维奈克拉-阿扎胞苷显著敏感性，可能由该亚型特征性HOX/MEIS1转录程序相关的BCL-2过表达驱动。前瞻性试验如SJCRH AML23（NCT05955261）将确定维奈克拉在儿童AML中的最佳作用。Menin抑制剂代表AML治疗的重要近期进展。瑞维美尼，首个menin抑制剂，于2024年获得FDA批准用于≥1岁患者的复发/难治性KMT2A重排急性白血病。在AUGMENT-101试验中，瑞维美尼在重度预处理患者中显示临床活性，儿童患者CR+CRh发生率为39%，成人患者为23%，包括MRD阴性缓解。齐夫托美尼，第二代menin抑制剂，在NPM1突变AML中显示活性，但当前仅获批用于成人。与化疗或维奈克拉的联合策略正在研究中。鉴于KMT2A和NUP98重排在儿童AML中的不良预后，menin抑制剂在该人群中具有相当大的治疗潜力。
儿童AML中的特殊情况
唐氏综合征髓系白血病：患有先天性21三体的儿童在出生后前4年内发生唐氏综合征髓系白血病（ML-DS）的风险增加约150倍。ML-DS是一个独特实体，以普遍存在体细胞GATA1突变和形态学上通常与巨核细胞（FAB M7）、微小分化（M0）或红系（M6）分化一致为特征。短暂性异常髓系造血（TAM），一种新生儿前白血病状态，发生于10-30%的21三体婴儿，多数病例自发消退，但20-30%进展为ML-DS，通常在获得继发突变后。ML-DS对阿糖胞苷高度敏感，可实现治疗减量，使用减量阿糖胞苷方案后5年EFS达83-90%，OS达88-93%，预后极佳。然而，进一步减量仍有争议。在AAML1531试验中，MRD阴性患者省略大剂量阿糖胞苷导致不可接受的复发率。类似地，ML-DS2018试验显示CPX-351相比常规化疗EFS较差，尽管由于成功挽救治疗（HSCT）OS相当。CBFA2T3::GLIS2阳性AML：隐源性inv(16)(p13.3q24.3)编码CBFA2T3::GLIS2，定义了最具侵袭性的儿童AML亚型之一。它是非DS-急性巨核细胞白血病（AMKL）中最常见的致癌融合，占非DS-AMKL的16-27%，以及细胞遗传学正常儿童AML的约8%，几乎仅限于3岁以下儿童。CBFA2T3::GLIS2阳性AML显示特征性免疫表型，CD56表达、CD41/CD42b阳性和HLA-DR阴性（RAM表型）。尽管强化治疗，预后仍然不良，5年OS为15-30%。叶酸受体α（FOLR1）由融合癌基因直接驱动，成为一个高度特异性治疗靶点。FOLR1导向的抗体-药物偶联物luveltamab tazevibulin在复发/难治性CBFA2T3::GLIS2 AMKL儿童中显示初步活性，48%达到MRD阴性CR并桥接至HSCT。不幸的是，该药物的进一步开发最近已停止。基于临床前模型的类似成功，FOLR1靶向CAR-T细胞免疫疗法也将在一项机构性儿童CBFA2T3::GLIS2 AMKL I期试验（NCT06609928）中评估。
结论和未来方向
儿童和成人急性髓系白血病（AML）是生物学上不同的疾病，具有不同的基因组结构、临床行为和治疗弱点。尽管儿童预后通过风险适应、MRD指导的策略得到显著改善，但主要挑战仍然存在，特别是高风险分子亚组和复发疾病。在成人AML中改变治疗的方法，包括FLT3和BCL-2抑制剂以及CPX-351，在儿童AML中显示可变或有限的疗效，强调了需要专门的儿童研究。新兴方法如menin抑制剂和亚型特异性免疫疗法提供了特别的希望。未来进展将依赖于将分子指导疗法整合到一线方案中，优化联合策略，并加强国际合作以进行充分有力的儿童试验。
核心信息：儿童AML与成人AML在融合驱动的生物学和治疗反应上根本不同，需要独特的治疗策略。新兴靶向疗法提供了新机遇，但需要专门的儿童评估以优化其临床影响。
