以硫氧还蛋白还原酶为靶点探索抗结核药物：抑制剂OSSL_632214

《Applied Microbiology and Biotechnology》：Targeting thioredoxin reductase for anti-tuberculosis drug discovery: the inhibitor OSSL_632214

　　

摘要

多重耐药结核病和广泛耐药结核病的持续存在逐渐削弱了结核病防控措施的效力。因此，开发针对新型结核分枝杆菌靶点的创新药物是全球结核病控制工作的战略重点。这一研究方向为应对日益严峻的结核病药物耐药性问题提供了基于证据的解决方案。硫氧还蛋白还原酶（TrxB2，Rv3913）是结核分枝杆菌在体外生长和存活所必需的酶。目前，尚无针对TrxB2的结核病候选化合物进入临床应用阶段，主要原因是存在药物副作用及靶点特异性不足等问题。我们采用虚拟筛选方法从小分子库中筛选化合物，并通过酶活性测定以及过表达菌株实验进一步验证该候选化合物的治疗靶点及其作用机制。通过虚拟筛选，我们发现了化合物OSSL_632214，它在体外表现出强效的抗结核分枝杆菌活性（最低抑菌浓度为3.13–6.25 μg/mL），且与现有结核病药物无交叉耐药性。本研究首次报道了OSSL_632214的强效体外抗结核分枝杆菌活性，该化合物可能通过靶向TrxB2并诱导结核分枝杆菌脂质过氧化发挥作用。这些发现为开发针对TrxB2的新型结核病药物提供了理论依据。

要点

• 基于新型靶点TrxB2开发结核病药物

• OSSL_632214具有抗结核分枝杆菌活性

• OSSL_632214具备开发针对TrxB2的药物潜力