《International Journal of Peptide Research and Therapeutics》：The Role of Trefoil Factor 3 in Human Disease: Implications for Nervous System Disorders
三叶因子3（Trefoil Factor 3, TFF3)是一种天然存在于哺乳动物体内的富含半胱氨酸的三肽，主要表达于小肠和大肠的杯状细胞中。作为神经肽家族的成员，TFF3已被证实参与广泛的生理和病理过程。大量研究表明，TFF3在八大类人类疾病（包括影响神经系统、消化系统和呼吸系统的疾病）的病因学、进展和预后中发挥作用，其表达水平在不同病理条件下受到调控。本综述旨在全面概述TFF3在各种人类疾病中的病理功能，特别关注神经和精神障碍。研究人员还调查了介导TFF3生物学活性的相关蛋白和信号通路，以期为其潜在的临床应用建立理论基础，并将其确定为神经精神疾病的有前景的治疗靶点。TFF3在多种疾病状况的发病机制中发挥关键作用，特别是在中枢神经系统（Central Nervous System, CNS)中。其与特定受体相互作用并调节信号通路的能力凸显了TFF3作为开发新型治疗策略关键分子的潜力。近期关于TFF3在神经系统疾病中作用机制的研究强调了其作为药物靶点的重要性，有证据表明TFF3参与神经保护、炎症和神经元修复。这些发现为日益增多的文献做出了贡献，将TFF3定位为具有显著治疗潜力的多功能肽。本综述强调了TFF3作为治疗靶点的重要性，并强调了进一步研究其分子机制以促进其在临床中应用的必要性。
**引言**
三叶因子（TFF)家族是一组天然存在于哺乳动物体内的小分子肽类。迄今已鉴定出三种不同的TFF肽：与乳腺癌相关的TFF1、以松弛特性著称的TFF2以及主要存在于肠道的TFF3。人TFF3肽由59个氨基酸组成，具有三叶结构域，赋予其耐酸、耐酶降解和耐高温的特性，从而确保其生物学活性的稳定性。TFF3以单体和二聚体形式存在，在多种组织和器官中发挥关键作用。除了其在胃肠黏膜 established 保护和修复功能外，TFF3还由全身众多其他黏膜和腺体分泌。TFF3在不同器官中表现出双重作用：在胃肠、呼吸和循环系统中提供保护和修复功能，但在乳腺癌、前列腺癌和肺腺癌等多种癌症中促进肿瘤进展。这种"双刃剑"特性凸显了情境依赖性信号的重要性。
TFF3最初由Suemori等人于1991年在大鼠空肠组织中鉴定。后续研究揭示TFF3的影响远超胃肠道，涉及呼吸、内分泌、循环和神经系统等多种疾病的病理生理学。特别是其在CNS中的表达和潜在功能日益引起关注。肝脏分泌的TFF3在脑缺血中发挥神经保护作用，而星形胶质细胞来源的TFF3则具有抗炎特性。此外，TFF3已成为阿尔茨海默病和帕金森病相关痴呆的重要生物标志物。尽管如此，仍存在关键知识空白：CNS病理条件下TFF3的细胞类型特异性和时空表达动态尚未明确；TFF3的双相、剂量依赖性致焦虑与抗焦虑效应机制上尚未解释；尚未鉴定出高亲和力的CNS特异性TFF3受体；缺乏有效穿越血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB)的TFF3递送策略。本综述的核心假设是：TFF3通过层级信号网络[磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B/丝裂原活化蛋白激酶/NF-κB (PI3K-AKT/MAPK/NF-κB)]以组织和剂量依赖性方式在CNS中发挥其保护或病理功能，且其受体的鉴定和靶向递送系统的开发是临床转化的先决条件。
**TFF3对神经系统疾病的影响**
TFF3在人脑各区域神经元中均有表达，以中脑和脑干核团浓度最高，其次是下丘脑。活化小胶质细胞中TFF3的存在已被证明可减少这些细胞产生促炎分子。TFF3在脑中的广泛存在提示其参与多种神经系统疾病，包括胶质瘤。小胶质细胞通常参与所有CNS疾病，特别是具有炎症成分的疾病，如卒中、多发性硬化、神经退行性疾病和弓形虫等感染后脑炎，也与自闭症谱系障碍等精神疾病 fundamentally 相关。因此，活化小胶质细胞中TFF3的表达提示该肽在脑内具有多种潜在功能。尽管表达广泛，CNS病理条件下TFF3表达的细胞特异性和时空动态 poorly mapped。其在胶质瘤中的促肿瘤作用与神经保护作用等相互冲突的角色，凸显了尚未从机制上解释的情境依赖性功能。
**TFF3的抗焦虑效应**
焦虑症是一种常见的精神状况，以 profound、夸张和持续的担忧和恐惧为特征。炎症是应激诱导焦虑症的关键机制；细胞因子干预或抗炎药物可改善啮齿类动物的焦虑样行为。钠钾ATP酶（Na
+/K
+-ATPase, NKA)参与巨噬细胞的炎症反应，通过增强神经元NKAα1的膜稳定性可介导帕金森病的进展。研究人员推测小胶质细胞中NKAα1的表达可能与炎症相关焦虑症相关。肠-脑轴在焦虑和抑郁以及慢性应激中的作用是一个 burgeoning 研究领域，特别是肠上皮细胞中的分子信号及其在肠-(value_estimates轴中的调节。在啮齿类模型中，TFF3给药可影响焦虑相关行为。采用被动回避测试和高架十字迷宫大鼠模型以及核团特异性药物递送技术的研究表明，TFF3在调节焦虑相关行为中发挥关键作用。当通过杏仁核内注射低剂量TFF3（2 × 6 pg）时，可显著减少焦虑样行为，这提示TFF3可能在神经系统中作为神经递质发挥作用，影响机体的情绪反应。然而，当TFF3剂量增加至高水平（2 × 60 pg）时，其效应发生转变， surprisingly 表现出增加焦虑样行为的作用。这种双相、剂量依赖性效应凸显了TFF3在情绪调节中的复杂作用，使其成为抗焦虑药物的潜在靶点。
**TFF3的抗抑郁效应**
研究已证实TFF3在多种啮齿类抑郁模型中具有潜在抗抑郁样特性。TFF3的系统或中枢给药可减少小鼠和大鼠强迫游泳测试（Forced Swim Test, FST)和悬尾测试（Tail Suspension Test, TST)中的不动时间，提示抗抑郁样活性。此外，TFF3可升高基底外侧杏仁核（Basolateral Amygdala, BLA)中c-Fos（神经元激活标志物)的表达。这些效应的机制涉及特定神经环路和信号通路的调节。在分子水平上，TFF3的抗抑郁效应通过层级信号架构介导，可分为三个相互连接的模块：上游触发模块，应激诱导的肠-脑轴激活通过激活转录因子4（Activating Transcription Factor 4, ATF4)调节TFF3表达和释放，而BLA的局部神经元活动为TFF3作用提供空间背景；核心信号模块包括：(i) PI3K-AKT通路作为主要存活模块，促进神经元生长和抗凋亡反应；(ii) MAPK/细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-Regulated Kinase, ERK)级联作为可塑性模块，将信号转导至脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)/cAMP反应元件结合蛋白（cAMP Response Element-Binding protein, CREB)轴；(iii) NF-κB/信号转导和转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3)模块调节神经炎症 tone，间接影响情绪调节；下游表型结果：这些模块汇聚于CREB磷酸化，增强突触可塑性和神经发生，最终减少抑郁样行为。TFF3的抗抑郁功效还可能与其在杏仁核中的表达相关，杏仁核是情绪调节的关键中枢。剂量依赖性效应已被 note，较高剂量（如0.1 mg/kg)在啮齿类模型中才显示疗效。cRGD肽修饰脂质体（cRGD peptide-modified liposomes, cRGDL)封装TFF3可促进其穿越BBB，从而显著增加脑内浓度并增强其抗抑郁能力。利用这一方法，cRGDL-TFF3有望用于治疗焦虑和成瘾等其他精神疾病。
**利用TFF3增强学习记忆保持**
小鼠模型研究已证明，TFF3给药可显著增强学习能力、物体识别并延长记忆持续时间。在迷宫测试或其他认知挑战中，接受TFF3处理的小鼠表现出更快的学习曲线和更优的适应性。这一现象可能归因于TFF3调节与学习过程相关的神经信号、增强神经元突触可塑性以及促进新信息的接收和同化。TFF3对物体识别的贡献已得到进一步实证支持。在物体识别实验中，TFF3水平升高的小鼠能够更快地辨别新颖与熟悉物体的区别，表明对环境变化的响应性.builtin 然而，记忆保持的延长是TFF3对认知功能影响的关键方面。研究揭示TFF3可通过减轻神经炎症和氧化应激来保护神经细胞免受损害，从而延长记忆保持时间。这种保护机制可能与TFF3的抗炎和抗氧化属性有关，有助于维持脑完整性并减缓认知衰退。这些发现为TFF3在治疗人类认知障碍和神经退行性疾病中的潜在治疗应用奠定了基础。
**TFF3缓解戒断症状**
TFF3参与药物成瘾戒断后的调节，能够缓解症状，可能与多巴胺系统的调节有关。机制上，TFF3 leaf 调节腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA)-伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc)通路中多巴胺能神经元的活性，这体现在其恢复吗啡依赖小鼠中纳洛酮诱发的线粒体动力学异常和减少神经元过度兴奋性的能力。此外，TFF3可能参与肠-脑串扰：慢性阿片类药物使用破坏肠道屏障完整性并改变肠道微生物群，从而影响肠道TFF3表达；循环TFF3可能 feedback 至中枢多巴胺环路，进而调节戒断严重程度。
**TFF3的抗神经退行变性效应**
临床证据突显了TFF3与神经退行性疾病之间的关联。Zou Jing等的临床试验表明，血清TFF3水平与帕金森病痴呆和晚期血管性帕金森病的严重程度相关，胆碱酯酶活性与同型半胱氨酸水平的联合检测可能具有诊断潜力。此外，较低的TFF3水平与脑萎缩、脑室扩大和海马萎缩率的增加独立相关，提示TFF3是淀粉样蛋白阳性阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD)患者神经退行变的可靠脑脊液生物标志物。尽管如此，TFF3在AD发病机制中的确切作用仍不清楚，构成未来研究的领域。
**TFF3修复脑缺血/再灌注损伤**
Liu的研究最初发现肝脏TFF3分泌增加可缓解实验性心肌缺血。随后，在大鼠大脑中动脉栓塞（Middle Cerebral Artery Embolization, MCAO)模型中，延迟再通也使肝脏发挥相同的远端神经保护作用，减少脑梗死面积，该过程激活了LINGO2/表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)/Src通路。
**TFF3在癌症中的双重作用：致癌功能与治疗意义**
世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC)最近发布的数据显示，2022年全球癌症新发病例达2000万，导致970万人死亡。TFF3是一种在多种癌症中频繁过表达的蛋白，在肿瘤生物学中发挥复杂作用。虽然它常促进肿瘤进展，但也为治疗干预提供靶点。研究表明TFF3调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，同时抑制凋亡，其表达水平是肿瘤进展的重要指标。TFF3是上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)的强诱导剂，下调上皮标志物如E-钙黏蛋白（E-cadherin)，同时上调间充质标志物如N-钙黏蛋白（N-cadherin)、波形蛋白（vimentin)和Snail，增强细胞运动和侵袭潜力。TFF3还上调基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs)，特别是MMP-2和MMP-9，促进细胞外基质和基底膜的降解。垂体腺瘤患者TFF3水平显著高于健康人。通过线粒体通路干扰TFF3可增强肿瘤细胞凋亡并提高放疗或化疗疗效。TFF3还通过调节缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α, HIF-1α)/血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGFA)信号通路促进血管生成和肿瘤扩散。TFF3在化疗和放疗抵抗中作用显著，通过激活PI3K/Akt等抗凋亡通路增强细胞存活。在胶质瘤中，TFF3表达显著升高且与患者预后相关。TFF3与关键转录因子HIF-1α相互作用并独立于缺氧降低其表达，提示TFF3可能是治疗恶性胶质瘤的新途径。除胶质瘤外，TFF3在神经母细胞瘤中也过表达，通过PI3K-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin, mTOR)轴促进化疗抵抗；靶向TFF3可增强神经母细胞瘤细胞对常规化疗的敏感性。
治疗策略正在开发中以对抗TFF3的致癌作用。肽-药物偶联物（Peptide-Drug Conjugates, PDCs)的进展凸显了细胞靶向肽（Cell-Targeting Peptides, CTPs)作为PDCs组成部分的重要性。TFF3中和剂Cloverleaf factor 3对乳腺、结肠、前列腺、卵巢或胃癌具有抗肿瘤效应。新型小分子TFF3抑制剂AMPC通过靶向TFF3的Cys57残基使其单体化，从而抑制其关键抗凋亡功能，在肺腺癌中显示出转化潜力。
**TFF3对消化系统疾病的影响**
胃溃疡（Gastric Ulcer, GU)是胃局部溃疡形成导致胃 lining 损伤的疾病，与幽门螺杆菌持续感染和非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs)过度使用密切相关。在胃炎或胃溃疡发作期间，TFF3在各器官中高表达，表明其在胃黏膜再生中的重要作用。TFF3主要在下丘脑的视交叉上核和室旁核表达，通过下丘脑-垂体通路输送至神经垂体储存并释放入血，随后循环至受损胃黏膜参与修复过程。此外，海马中的某些神经肽如乙酰胆碱、生长抑素和神经肽Y可增强TFF3蛋白的产生和基因表达，通过与肠-神经-内分泌系统相互作用建立复杂的黏膜免疫细胞因子网络，或通过MAPK信号通路aito further 促进胃黏膜愈合。目前中国已开发出口服或注射用TFF3药物，能够修复黏膜损伤和预防胃肠道炎症，但还需额外临床试验验证其安全性和有效性。
**TFF3对呼吸系统的影响**
TFF3在保护中耳黏膜 lining 和调节其中炎症过程中发挥关键作用。中耳黏膜作为呼吸道黏膜上皮的一部分，也表达TFF3。中耳炎期间，中耳黏膜组织中TFF3水平显著升高。TFF3的黏膜修复作用涉及通过增强肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)活性及其自身刺激黏膜上皮细胞迁移，激活Src和STAT3通路，并诱导血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)上调以促进血管重塑和黏膜重构。TFF3是中耳炎的有前景治疗靶点，但还需进一步研究。肺内高水平TFF3与肺癌进展相关。血清TFF3水平在肺腺癌患者中升高，但单独作为筛查工具效果不佳，更适合作为辅助诊断试剂。TFF3通过Ras/Raf/MEK/ERK信号通路促进肺腺癌进展。特异性靶向TFF3的Cys57残基的新型小分子抑制剂AMPC可通过使TFF3单体化抑制其关键抗凋亡功能。AMPC与MEK1/2抑制剂CI-1040或trametinib联用在肺腺癌细胞中显示出协同效应，显著降低ERK1/2活性和细胞活力，在减少毒性的同时增强治疗功效。
**TFF3对循环系统的影响**
TFF3在维持心肌细胞存活中发挥作用。在实验性心肌缺血-再灌注（Myocardial Ischemia-Reperfusion, MI-R)损伤期间，TFF3对心脏的保护作用主要通过肝细胞和缺血心肌释放TFF3进入循环系统实现。具体而言，TFF3可通过增强心脏细胞的抗凋亡能力来减轻心肌损伤。向TFF3
-/-小鼠缺血心肌输注重组TFF3可提高TFF3水平并显著减少心肌梗死面积。尽管如此，TFF3作用的确切机制尚未完全阐明。虽然已知TFF3可触发多种信号级联反应，如结肠癌细胞中的PI3K-AKT和STAT3通路、大鼠肠上皮细胞中的NF-κB通路，但心脏细胞中TFF3的受体和相关信号通路尚未确定。
**TFF3对泌尿系统的影响**
肾脏作为泌尿系统的关键组成部分，对维持人类健康至关重要。慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD)患者中血清和尿液TFF3水平均升高，这一趋势与疾病进展密切相关。因此，TFF3作为有价值的生物标志物，不仅可用于CKD初步筛查，还可预测肾损伤。
**TFF3对生殖系统的影响**
前列腺癌（Prostate Cancer, PCa)是男性生殖系统特有的肿瘤。TFF3在健康生殖器官中通常低表达，但在癌症发生时会显著增加。其与PCa发展的关联通过阻碍线粒体介导的凋亡实现。TFF3激活PI3K/AKT通路，这是肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、转移和血管生成的关键调节因子。miR-143是一种在多种人类肿瘤中表达降低的微小RNA（microRNA, miRNA)，在调节细胞发育、分化、增殖和凋亡等关键生物学过程中起重要作用。miR-143可靶向并抑制TFF3 mRNA和蛋白的表达，从而影响肿瘤细胞的生长、侵袭、转移和耐药性。研究表明miR-143通过下调TFF3影响前列腺癌进展。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs)来源外泌体中miR-143的过表达可将miR-143转移至前列腺癌细胞，抑制TFF3、增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA)、MMP-2和MMP-9的表达，抑制PC3细胞增殖、迁移和侵袭，同时促进细胞凋亡。
**TFF3对内分泌系统的影响**
甲状腺作为人体最大的内分泌器官，与TFF3失衡密切相关。这种失衡与甲状腺癌、甲状腺腺瘤和乳头状甲状腺癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC)相关。PTC中TFF3蛋白表达超过甲状腺腺瘤，被认为是PTC进展的关键因素。TFF3可能通过影响PI3K/Akt/NF-κB信号通路调节PTC TPC-1细胞的增殖和凋亡。TFF3的上游miRNA在其表达调节中发挥作用，抑制ERK信号通路的激活，防止PTC的上皮-间质转化。糖尿病由胰岛素 absolute 或 relative 缺乏及利用异常导致，常伴有肾脏、眼睛、脑和足部等身体各部位并发症。糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD)是糖尿病的常见并发症。临床数据表明，糖尿病肾病患者血清TFF3水平升高与疾病的发生和进展相关，使其成为DKD临床诊断的重要指标。糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR)中TFF3水平高于无视网膜病变的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)患者，是DR的独立危险因素和T2DM人群视网膜病变的早期评估标志物。DKD中TFF3含量的增加可能归因于其修复肾损伤的努力，但也可能促进肾小管间质纤维化的诱导并加速肾病进展。
**TFF3对骨骼系统的影响**
通常，TFF3在健康关节软骨中表达 minimal；但在骨关节炎（Osteoarthritis, OA)或骨损伤情况下可显著升高。研究表明TFF3在骨关节炎中的功能与启动软骨细胞凋亡密切相关，该机制加速疾病进展。更具体而言，TFF3可能通过影响滑膜巨噬细胞的M1型极化促进软骨退化，从而促进骨关节炎的发生。此外，TFF3在关节囊滑膜中表达，其在骨关节炎患者滑膜和滑液中的表达水平各异，进一步凸显了TFF3在疾病中的作用。相反，在骨骼创伤情况下，TFF3表现出显著不同的效应。其在骨愈合过程中发挥积极作用，特别是在促进人间充质干细胞（Mesenchymal Progenitor Cells, MPCs)向成骨细胞分化方面。表达分析表明，重组人TFF3（recombinant human TFF3, rhTFF3)可增强MPCs的迁移，促进细胞运动和移动，凸显了TFF3在骨修复中的重要性。
**讨论**
本综述的一个基本限制是临床前数据占主导而纵向人体证据缺乏。大多数机制见解，特别是关于CNS效应的，来源于啮齿类行为实验、急性给药 regimen 和基因修饰小鼠模型。人体数据主要限于横断面生物标志物研究和小型观察性队列，无法得出关于因果关系、长期安全性或治疗疗效的确切结论。四个具体的转化局限性需要明确承认。第一，BBB渗透性：TFF3是6.7 kDa的富含半胱氨酸肽，系统给药后CNS生物利用度差。第二，缺乏受体鉴定：尚未明确鉴定出高亲和力的CNS特异性TFF3受体。没有靶点的分子知识，合理的药物设计（激动剂开发、变构调节或偏置配体工程)不可能实现，脱靶效应也无法预测。第三，剂量依赖性双相效应：杏仁核高剂量TFF3的致焦虑转换和系统TFF3升高的潜在致癌风险提示治疗窗狭窄。第四，缺乏纵向人体数据：所有人体TFF3研究均为横断性的，没有前瞻性队列追踪TFF3动态变化，也没有针对任何神经精神适应症的TFF3调节随机对照试验。
TFF3通过三个核心信号模块产生情境依赖性效应：PI3K-Akt（细胞存活和可塑性)、MAPK/ERK（增殖和神经可塑性)和NF-κB/STAT3（炎症)。值得注意的是，PI3K-Akt激活通过神经元中的BDNF/CREB介导抗抑郁效应，却在癌细胞中促进化疗抵抗，提示功能 outcomes 取决于组织特异性受体背景而非单独的通路 identity。TFF3产生情境依赖性功能极性的决定因素可能包括四个相互依赖的因子：细胞类型特异性受体可用性、细胞内信号偏倚、微环境线索和浓度依赖性效应。这些因子并非相互排斥，而是 likely 协同作用，净功能输出代表细胞内在和外在变量的整合。
**受体鉴定作为关键瓶颈**
尽管进行了广泛的功能表征，TFF3受体（特别是高亲和力CNS特异性靶点)的分子身份仍然未知，这代表了治疗转化的 fundamental 障碍。杏仁核介导焦虑中的双相剂量效应提示多种受体种类或异源复合物，但缺乏明确的结合研究和结构验证。没有这个知识，CNS选择性配体的合理设计不可能实现，分离神经保护与致癌效应的策略仍属推测。未来优先事项必须从描述性研究转向无偏受体映射（近邻蛋白质组学、单细胞相互作用组学)和基于结构的通路偏置配体开发，以利用组织特异性受体微环境。
作为神经系统中的多功能肽，TFF3在神经退行性疾病、神经精神障碍和神经发育过程中的意义日益受到关注。TFF3的治疗潜力，特别是针对CNS疾病，受到其肽类性质和 poor BBB渗透性的阻碍。cRGD修饰脂质体封装TFF3以增强抑郁症脑递送的 promising 方法应予以扩展和完善。探索其他纳米载体和偶联策略可进一步改善CNS靶向性、特异性和生物利用度。对于癌症，开发TFF3中和抗体或选择性将细胞毒药物递送至TFF3过表达肿瘤的PDCs是减少全身毒性的关键策略。TFF3可能在调节神经精神疾病的病理过程中发挥作用，特别是在精神分裂症中。胶质细胞中TFF3的表达可能与神经炎症和突触可塑性相关，这是神经精神疾病发病机制的关键。TFF3慢性给药可显著逆转嗅球切除（Olfactory Bulbectomy, OB)大鼠的抑郁样行为和多动，且TFF3比常用抗抑郁药文拉法辛表现出更快速的抗抑郁效应，提示TFF3可能是快速起效抗抑郁治疗的有前景候选药物。然而，当前研究仍处于初步阶段，主要集中于海马CA3区，忽视了可能促成抑郁发作的其他脑区。
随着TFF3研究从熟悉的消化系统扩展，牙周炎患者血清中TFF3表达变化已被观察到，角膜和泪囊中的TFF3有望作为干眼的治疗手段。TFF3还调节能量代谢，影响葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，并可影响肝脏脂质代谢，可能在高血脂症进展中发挥作用。因此，TFF3是糖尿病等代谢性疾病的潜在治疗靶点。系统TFF3给药可诱导持久的长时程记忆，超越正常记忆消退的时点。TFF3通过肠-神经-内分泌轴发挥一系列重要的生理作用。最近发现TFF3-FCGBP复合物不仅存在于肠道、唾液和呼吸道，还存在于子宫颈内，可能有助于黏膜先天免疫防御。TFF3促进黏膜修复和神经保护的同时驱动癌症进展的双重性，为其治疗开发带来重大安全考量。旨在增强TFF3信号的策略必须严格评估无意中促进前肿瘤或转移过程的潜在风险；反之，肿瘤学中靶向TFF3的抑制剂必须评估对 essential 黏膜稳态的影响。未来工作必须定义决定TFF3功能 outcome 的"治疗窗"和情境信号，确保靶向疗效而不产生脱组织不良反应。
总之，TFF3是一种具有显著神经保护和神经可塑性促进作用的多功能肽，但其在肿瘤发生中的双重作用和狭窄的治疗窗需要谨慎对待。将TFF3 based 策略转化为临床实践需要汇聚努力：鉴定其CNS受体、开发脑靶向递送系统、在长期人体队列中验证其生物标志物潜力。因此，未来研究必须汇聚于机制剖析、靶向调节的创新生物工程和临床验证，以负责任地实现TFF3的 full 治疗潜力。
