《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》：Primary Immune Regulatory Disorders (PIRD): Tools for Diagnosis and Disease Activity Assessment to Guide Therapy
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原发性免疫调节疾病（Primary Immune Regulatory Disorders, PIRDs）是一类不断扩大的先天性免疫错误（inborn errors of immunity），其主要特征为免疫介导性疾病而非感染。这些疾病源于调节免疫稳态通路的缺
原发性免疫调节疾病（Primary Immune Regulatory Disorders, PIRDs）是一类不断扩大的先天性免疫错误（inborn errors of immunity），其主要特征为免疫介导性疾病而非感染。这些疾病源于调节免疫稳态通路的缺陷，导致多种临床表现，包括自身免疫（autoimmunity）、过度炎症（hyperinflammation）、淋巴增殖（lymphoproliferation）和严重特应性（severe atopy）。结合遗传学先行（genetics-forward，即早期使用基因检测）方法、免疫学实验室检测、影像学以及基于表型的诊断框架，有助于指导可疑PIRD患者的评估。此外，临床评分系统可能有助于量化疾病活动、监测疾病负担以及随时间评估治疗反应。本综述中，研究人员总结了与PIRDs相关的诊断框架和临床评分系统，并讨论了这些工具如何支持临床管理。研究人员还强调了可能有助于优化患者接受根治性治疗（如造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation））的方法。随着对PIRDs认识的增加，标准化疾病评估对于完善诊断标准和方法、评估疾病活动以及改善免疫失调（immune dysregulation）患者的治疗结局至关重要。
原发性免疫调节疾病（Primary Immune Regulatory Disorders, PIRDs）是先天性免疫错误（inborn errors of immunity, IEI）中的一个重要亚组，其核心特征为免疫失调而非感染易感性增加，临床表现包括自身免疫、过度炎症、淋巴增殖和严重特应性。目前，PIRDs的诊断和疾病活动评估面临显著挑战：临床表型高度异质，实验室指标多变，现有诊断工具缺乏标准化，且不同中心间评估方法不统一。这些不足导致治疗决策困难，尤其是在造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HCT）的时机优化上。为此，研究人员系统回顾了现有文献，旨在总结PIRDs相关的诊断框架和疾病活动评分系统，探讨如何整合这些工具以指导临床管理。该综述指出，标准化疾病活动评估有助于完善诊断标准、量化疾病负担、监测治疗反应，并改善患者结局。论文发表在《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》。
关键技术方法方面，本文为综述性研究，其来源主要包括原发性免疫缺陷治疗联盟（Primary Immune Deficiency Treatment Consortium, PIDTC）的多中心自然史研究、德国遗传性多器官自身免疫网络注册研究（GAIN）等队列数据。主要方法包括：遗传学先行策略，即早期应用多基因面板、全外显子或全基因组测序；免疫学实验室评估，如流式细胞术蛋白表达检测（WASP、XIAP、SAP、FOXP3、LRBA、MHC I/II类分子）、中性粒细胞氧化指数、CH50/AH50补体功能检测、Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）信号功能测定；以及基于表型的诊断框架，如自身免疫性淋巴增殖性免疫缺陷（autoimmune lymphoproliferative immunodeficiency, ALPID）标准、常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency, CVID）诊断标准（Ameratunga、ESID 2019、ICON 2016）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）-2004标准和H评分。疾病活动评估工具包括免疫缺陷和失调活动评分（Immune Deficiency and Dysregulation Activity score, IDDA2.1）、CVID相关评分（Grimbacher、Ameratunga、VISUAL）、Wiskott-Aldrich综合征（Wiskott-Aldrich syndrome, WAS）临床严重程度评分、免疫失调-多内分泌腺病-肠病-X连锁（Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked, IPEX）器官受累评分、以及CTLA4单倍剂量不足伴自身免疫浸润发病率评分（CHAI）。用于优化HCT的工具包括IDDA2.1与造血细胞移植合并症指数（hematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI）的结合应用。
研究结果部分详细梳理了各诊断框架和评分系统的来源、适用范围及结论。
**遗传和实验室评估**方面，研究人员指出，由于PIRDs的表型重叠性强且实验室指标随时间变化，遗传学先行策略已逐渐成为主流。早期使用多基因面板或全外显子/全基因组测序，结合临床表型和功能验证，不仅可确诊，还能将异质性免疫失调归类为可靶向治疗的生物通路。功能性实验室检测（如中性粒细胞氧化指数、CH50/AH50、TLR信号、流式细胞术蛋白表达）是支持变异解读和免疫表型定义的关键补充，但部分检测仍局限于研究实验室。
**聚焦表型的诊断框架**方面，研究人员总结了三类常见临床入口。淋巴增殖和自身免疫性血细胞减少表型：一项纳入431例儿童的前瞻性研究（ALPID标准）定义了基于临床模式的纳入条件，包括淋巴增殖伴自身免疫性血细胞减少、淋巴增殖伴其他IEI特征、自身免疫性双系血细胞减少等，明确了这类表型作为PIRD遗传评估入口的重要性。复发感染和免疫介导的器官疾病表型：CVID诊断框架（Ameratunga、ESID 2019、ICON 2016）虽以抗体缺乏为核心，但存在局限——部分PIRD患者发病年龄<5岁、可无低丙种球蛋白血症，且免疫介导的器官表现超出CVID标准范围，因此需谨慎用于PIRD识别。严重过度炎症表型：HLH-2004标准和H评分用于识别需紧急评估的过度免疫激活患者，但均未在PIRD中验证，且不典型表现可能降低敏感性。总体而言，这些表型框架有助于识别需进一步研究PIRD的患者，但需结合分子检测以求全面。
**疾病活动评估工具**方面，多个评分系统被综述。IDDA2.1评分：最初为LRBA缺陷患者开发，评估12个器官系统（每个0-4分），经细化后用于纵向监测；在HCT队列中显示移植后评分显著改善，且移植前评分较低与良好生存相关。CVID相关评分：Grimbacher评分评估15项并发症（0-3分），Ameratunga评分评估21项参数（轻度1分、中度5分、重度10分），VISUAL评分基于实验室参数（转换记忆B细胞、IgA、IgM、特异性抗体、CD4计数）预测严重结局；这些评分尚未在PIRD中全面验证，但可能适用于CVID表型的PIRD患者。WAS评分：根据表型（血小板减少、湿疹、感染、自身免疫、恶性肿瘤）评分0-5分，动态评估用于指导HCT时机。IPEX器官受累评分：对5个指标（难治性腹泻、营养不良、肝功能障碍、呼吸功能受损、肾功能受损）各计1分，移植前评分≤2与更好生存相关。CHAI评分：用于CTLA4和LRBA缺陷，包含20个参数（其中7项实验室指标），每项0-3分，用于ABACHAI IIa期试验的纵向评估。这些评分系统为量化疾病负担和监测治疗反应提供了结构化方法，但多数因数据采集复杂而更适用于研究或注册环境。
**优化HCT的工具**方面，研究人员指出，未控制的炎症（尤其是IFN-γ通路激活）与HCT并发症（如移植物排斥、内皮损伤）相关。在LRBA缺陷或CTLA4单倍剂量不足患者中，移植前使用阿巴西普（abatacept）降低免疫激活可改善HCT结局；在JAK/STAT功能获得性突变患者中，移植前使用JAK抑制剂或抗IFN-γ治疗也改善结果。IDDA2.1评分与HCT-CI结合使用，可更全面评估风险：若HCT-CI低但IDDA2.1高，则传统指标可能低估风险；IDDA2.1评分还能纵向评估移植后疾病活动，部分患者在移植后6个月即观察到评分正常化。因此，PIRD特异的评分系统为移植前优化和风险评估提供了关键补充。
**推进PIRD诊断和监测**方面，PIDTC提出了疑似PIRD的临床纳入标准，分为主要标准（免疫介导的胃肠道疾病、肺部疾病、血细胞减少、非恶性淋巴增殖）和次要标准（自身免疫性内分泌病、免疫介导的皮肤疾病、风湿病表现、低丙种球蛋白血症、5岁前发病）。无已知致病基因的患者需满足2条主要或1条主要加2条次要标准；有已知PIRD相关基因变异者需满足1条主要或2条次要标准。初步分析显示该标准可捕获超过95%的已知PIRD病例，但需进一步验证。此外，PIDTC开发的IMPACT（Immune Monitoring and Phenotype Assessment of Clinical Trajectory）评分系统捕获近200个临床参数，基于CTCAE分级（1-5级），用于多个协议中的标准化纵向数据采集，以促进跨疾病比较和治疗反应评估。
总结讨论部分指出，当前PIRDs尚无标准化的诊断标准，临床谱仍在扩展，需要前瞻性数据来完善疾病表现和结局定义。研究人员强调，随着PIRD基因不断被发现，分子诊断与结构化免疫失调评估的整合对临床管理日益重要。标准化疾病活动评分系统为中心间统一评估和前瞻性临床研究提供了机遇；通过国际注册研究和多中心试验的持续合作，可进一步优化这些工具并改善患者结局。随着标准化数据集规模和纵向深度增长，先进的计算机分析（包括整合多维度临床、基因组和治疗数据的机器学习方法）可能识别出以前未被认识的疾病亚型和异质性PIRD人群中的结局预测因子。
**研究结论**部分原文翻译如下：随着已识别的PIRD基因数量持续增加，分子诊断与结构化免疫失调评估的整合对临床管理将变得日益重要。标准化疾病活动评分系统为中心间统一患者评估并促进前瞻性临床研究提供了机遇。通过国际注册和多中心试验的持续合作，将对这些工具的优化和患者结局的改善至关重要。随着标准化数据集在规模和纵向深度上的增长，它们还可能支持先进的计算机分析，包括整合多维度临床、基因组和治疗数据的机器学习方法，以识别异质性PIRD人群中以前未被认识的疾病亚型和结局预测因子。
