综述：瑞典基因组医学：在国家层面推进精准医学

《JIM –?Journal of Internal Medicine》：Genomic Medicine Sweden: Advancing precision medicine at the national level

　　

高通量测序（high-throughput sequencing, HTS）已通过识别致病性基因变异并促进个体化治疗与护理，彻底改变了罕见病（rare diseases, RD）、癌症和传染病的临床诊断。为应对这些进展，瑞典基因组医学（Genomic Medicine Sweden, GMS）于2017年作为一项国家协作计划成立，旨在加速基于基因组学的精准医学在瑞典区域性组织、公共资助的医疗系统中的实施。GMS汇集了七个大学医疗区域及其相关医学院，并与瑞典各医疗区域、生命科学实验室（Science for Life Laboratory）、患者组织、行业和政府机构合作。活动通过国家疾病特异性专家组进行协调，并得到生物信息学、卫生经济学、伦理学、教育和患者参与等跨领域职能的支持。在运作层面，七个嵌入大学医院的基因组医学中心（Genomic Medicine Centres, GMCs）在全国范围内开发并提供协调一致的基因组诊断服务。国家基因组平台（National Genomics Platform, NGP）为大规模数据存储、分析以及国内和国际数据共享提供了安全的基础设施。在最初的项目资助之后，GMS现获得长期政府支持。本综述描述了基于基因组的精准诊断的国家实施情况，讨论了挑战和经验教训，并重点介绍了各疾病领域的关键里程碑，包括罕见病和儿童癌症中的全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）、血液恶性肿瘤和实体瘤的综合基因组图谱、微生物学中的病原体基因组学、药物基因组学检测以及多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）在复杂疾病中的新兴应用。总的来说，这些努力促成了2017年至2025年间瑞典医疗系统内完成超过500,000次基因组检测。最后，研究人员概述了未来的诊断需求和优先领域，以确保可持续、可扩展和公平地获得精准医学。

论文主体部分总结如下：

**引言**
过去十年中，高通量测序（HTS）技术已彻底改变了生物医学研究和临床实践。这些技术能够大规模识别与疾病相关的分子改变，从而发现许多罕见病（RD）的致病基因，加深对主要癌症类型基因组复杂性的理解，并以空前规模识别病原体。同时，针对疾病驱动突变或信号通路的疗法推动了分子靶向治疗的发展。因此，全基因组测序（WGS）和靶向基因panel等技术已迅速从研究环境进入临床诊断，并广泛应用于RD、癌症和传染病的常规诊断中。这些方法实现了全面的分子分型，支持更准确的诊断、风险分层和个体化治疗。这些进展共同奠定了精准医学的基础，其中治疗和护理根据每位患者的遗传图谱进行定制。早期国家举措加速了基因组学从研究向临床护理的转化，例如基因组英格兰（Genomics England）等项目。英国、丹麦和法国等国家的大规模测序努力证明了将基因组技术整合到公共资助医疗系统中的可行性和临床效用。总体上出现了两种实施模式：自上而下的方法（通常由国家战略驱动，集中协调和资助）和自下而上的模型（常见于区域性医疗系统中，通过国家协调建立区域基因组中心）。

**瑞典基因组医学（GMS）的建立**
GMS于2017年作为一项国家努力启动，旨在加速将基因组技术整合到瑞典医疗系统，并构建精准医学的可持续框架。从2017年至2025年，该计划主要通过瑞典创新局Vinnova的资助以及合作伙伴的共同资助，目前获得瑞典政府核心资金支持。GMS建立在七个大学医疗区域和七所拥有医学院的大学之间的合作伙伴关系上，并与生命科学实验室（SciLifeLab）、瑞典生物银行、患者组织和行业密切合作。GMS起源于SciLifeLab的临床基因组学平台，该平台继续作为GMS内方法和检测开发的技术支柱。该组织围绕七个国家疾病特异性专家组构建，包括RD、实体瘤、血液恶性肿瘤、儿童癌症、微生物学、复杂疾病和药物基因组学，并得到生物信息学、卫生经济学、行业合作、教育、伦理和患者参与等跨领域工作组的支持。国家基因组平台（NGP）实现了安全、标准化的基因组数据国家共享，并为大规模实施精准医学提供了核心基础设施。瑞典的医疗系统由21个医疗区域负责医疗服务提供。为支持基于基因组学的精准医学的国家实施，在瑞典七所大学医院建立了七个基因组医学中心（GMC），与各自的伙伴大学密切合作。该GMC网络确保全国协调一致的实施，同时允许适应区域需求和优势。每个GMC还支持邻近的非大学医疗区域，促进全国范围内公平获得基因组医学。

**精准医学的实施**
GMS监测了医疗系统中进行的基于基因组学的检测数量作为临床采纳的指标。从2017年到2025年，瑞典医疗系统进行了超过500,000次基因组检测，过去5年每年增长约10%–15%。

**罕见病**
RD在欧洲影响约3000万人，尽管每种诊断的患病率较低，但仍是重大公共卫生挑战。患者常经历漫长的诊断之旅，跨专科进行顺序测试，并且难以获得先进的基因组研究。在GMS内，RD工作组（GMS-RD）支持基因组学在常规护理中的实施，长期目标是改善诊断，包括随时间推移和跨医疗区域的一致解读。短读长WGS被优先考虑，总体目标是实现针对个体特定症状的全面变异检测的简化计算工作流程。实施在瑞典医疗系统中逐步推进，到2025年每年进行超过12,000次WGS分析，并在五个GMC验证了测序。通过GMS网络，没有本地测序能力的区域可以转交样本进行测试和解读，支持瑞典RD个体更公平的获取。一个重要的步骤是2020年启动的第一个GMS-RD战略试点项目，该项目作为全国协调努力，将各站点聚集在共享工作流程和解读实践中，加速了本地实施和国家协调开发。该试点专注于智力障碍患者，包括25名患者，进行了三人组WGS；在52%的病例中发现了临床相关发现，为13名个体及其家庭提供了诊断。试点后确保全国高质量临床WGS的关键活动包括社区驱动的国家计算流程开发，能够稳健检测所有临床相关变异类别，包括单核苷酸变异（SNV）/插入缺失（indel）、结构变异（SV）和短串联重复序列（STR）。总体诊断率对于单人组约为25%，对于三人组约为30%，取决于纳入标准。通过汇集专业知识，GMS-RD减少了区域孤岛，促进了共享学习，加速了方法开发、流程更新、跨站点验证和一致解读。GMS-RD的一个关键战略活动是开发用于基因型-表型匹配的临床遗传数据库，旨在加强解读，促进病例匹配，并支持随着知识演变的再分析。然而，进展受到跨区域立法和治理差异的阻碍，这些差异使临床常规中的数据共享复杂化。为解决这一问题，GMS-RD形成了一项多中心研究，实现了合作伙伴之间的结构化数据共享，并支持与国际倡议的合作，包括欧洲“超越10亿基因组”（Beyond 1 Million Genomes）努力。同时，该研究为综合分析患者的基因组和临床数据以识别新疾病基因和机制提供了框架，并实现了持续的方法开发，使新分析方法和新一代RD诊断工具得以评估。这项工作也推动了国家协调，所有GMC在RD研究中使用了共同的知情同意。为促进广泛纳入，GMS-RD开发了电子知情同意（eConsent）解决方案，允许个人使用电子ID登录并同意研究和数据共享。该系统还支持将传统的纸质同意书注册到统一的可搜索数据库中，为GMS内的可追溯性和未来研究创造长期价值。目前已有超过5000名个人注册。2022年，GMS-RD启动了一项国家长读长WGS试点，专注于数字核型和复杂染色体重排的断点水平解析。该研究包括16个独特的复杂重排，其中13个被解析。这项工作已扩展到国家长读长分析流程Nallo，由GMS-RD与SciLifeLab的国家基因组基础设施和临床基因组学平台密切合作开发，为协调一致的长读长WGS分析提供了共同基础。基于这些实施努力，GMS-RD与未诊断疾病患者组织威尔海姆基金会合作，于2023年启动了瑞典未诊断疾病网络（UDN Sweden），作为此前未解决的家族患者的途径。迄今为止，已有超过170名未诊断儿童被纳入，并使用短读长三人组WGS、长读长WGS和短读长RNA-seq进行分析。未来，UDN Sweden将作为GMS内最具挑战性病例的升级路径，并实现新兴技术的系统采用以及国际合作的基础。第二个GMS-RD战略项目于2025年启动，旨在通过招募超过1000名新转诊的患有罕见神经疾病的儿童和成人，加速向长读长WGS的国家过渡。在第一阶段，长读长WGS与短读长WGS并行进行，以建立国家能力，包括建立参考数据集、协调分析和解读、开发质量控制（QC）和报告标准，以及培训跨站点团队。在第二阶段，如果达到性能阈值，长读长WGS将作为选定患者群体的首选检测。该项目与瑞典基因组（Genome of Sweden）协调，这是一项与欧洲基因组（Genome of Europe）一致的人群倡议（超过1000名瑞典个体），两个项目的数据均使用Nallo流程处理，并得到共享QC和协调分析标准的支持。这标志着从试点向协调实施项目的转变，共享基础设施和国家合作使新技术的快速采用成为可能。

**血液恶性肿瘤**
血液恶性肿瘤包括一组多样化的血癌，其特点是临床和生物学异质性显著，临床结局高度可变。这些疾病由广泛的基因组改变驱动，包括SNV/indel、拷贝数变异（CNV）和复杂SV。准确及时的基因组分型对于精确诊断、风险分层、预后判断、靶向治疗选择和疾病监测至关重要，这反映在当前的疾病分类和风险分层系统中。GMS血液学工作组专注于在瑞典范围内协调和实施针对血液恶性肿瘤的标准化精准诊断方法。重要里程碑包括设计了一个基于捕获的国家髓系基因panel，包括191个在髓系恶性肿瘤中频繁突变的基因。类似的一个淋系基因panel包括260个基因也已开发。这些panel可以单独使用或合并为单一综合检测（GMS-HEME），并包括一个拷贝数骨架，能够检测髓系和淋系恶性肿瘤中最重要的诊断性CNV。迄今为止，已有超过22,000个样本使用GMS髓系基因panel进行分析。在开发过程中，GMS panel与具有类似临床应用的商品化和非商品化基因panel进行了基准测试。基于捕获的设计的一个主要优势是能够根据新兴科学和临床证据持续调整和更新基因内容，同时保持对验证和质量保证程序的完全控制。除了靶向方法，研究人员还评估了WGS和全转录组测序（WGTS）在血液恶性肿瘤中的性能。作为一项关键战略项目，研究人员在成人和儿童急性白血病（急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病）中进行了一项国家前瞻性研究，迄今已纳入来自所有7个GMC的超过700个病例，其中WGTS与标准治疗（SoC）诊断同时进行。基于这些结果，WGTS现已被临床提供给所有诊断为血液恶性肿瘤的儿童，要求的周转时间（TAT）<2周。在此基础上，一项前瞻性实时验证研究正在250名成人急性白血病病例中进行，比较SoC诊断方法与WGTS。该研究还评估了在常规实践中实施WGTS的可行性、TAT和卫生经济学影响。总体而言，这些努力将为指导向血液恶性肿瘤全面基因组诊断的过渡提供重要证据。另一个重要进展是早期认识到血液恶性肿瘤中胚系易感性（germline predisposition）的临床意义。由于WGS包括匹配正常样本的分析，它能够识别胚系变异并准确解读肿瘤特异性改变。胚系易感性越来越被认识到，尤其是在髓系肿瘤中，当前国际指南建议在选定患者中进行胚系评估。因此，胚系评估已被纳入国家诊断工作流程，并基于北欧指南制定了临床建议。总体而言，GMS血液学评估并实施了一系列基因组检测，能够针对特定临床适应症对血液恶性肿瘤进行综合表征。正在进行的和未来的努力包括协调生物信息学流程、实施基于超灵敏测序的可测量残留病检测、使用长读长测序快速识别体细胞变异以及基于基因表达的分类。

**儿童癌症**
最常见的儿童癌症是白血病，其次是中枢神经系统（CNS）肿瘤，而大约三分之一代表非CNS实体瘤——这是一组高度异质性的恶性肿瘤，具有多种肿瘤亚型。基于形态学和免疫组织化学的准确诊断可能具有挑战性，因为许多肿瘤类型具有重叠的“小圆蓝细胞”形态。因此，几十年来，体细胞遗传改变的检测一直是儿童癌症诊断过程中的一个工具。然而，随着下一代测序（NGS）的出现，全面识别儿童肿瘤中的诊断和预后标志物成为可能。在许多儿童癌症中心，WGS现已成为儿童精准肿瘤学的核心，检测包括SNV、CNV、SV、肿瘤突变负荷（TMB）和突变特征在内的综合谱，超越了靶向panel的范围。由于许多儿童实体是由融合驱动或具有转录组学特征，WTS通过检测表达的融合和剪接事件补充了WGS。对于几种类型的儿童癌症，WGTS已被证明在很大程度上再现了SoC分子检测的结果，同时贡献了额外的疾病相关发现，影响了管理。瑞典是最早建立全国性实施计划的国家之一，该计划向所有患有恶性肿瘤的儿童提供WGTS。在此努力中，GMS将所有六个儿科肿瘤学中心纳入了一个整合分子病理学、临床遗传学和儿科肿瘤学的工作流程。最初于2021年作为国家研究计划启动，WGTS于2024年5月转为标准治疗。一个国家协调组交叉验证流程并协调跨实验室的临床报告，以确保一致解读。在实施期间（2021–2024年），报告时间平均为3周，持续努力将其减少到≤2周。为促进结果的二次研究使用，WGTS数据收集和管理通过瑞典儿童肿瘤生物银行（Barntum?rbanken, BTB）进行协调。瑞典临床效用的证据迄今为止主要基于回顾性数据收集。在最初的国家队列中，共117名连续入组的实体瘤儿童，WGS（必要时使用RNA-seq）在95%的肿瘤中识别出临床相关改变，约一半病例增加了诊断和/或预后信息。在三分之一的肿瘤中，确定了潜在的治疗靶点。然而，治疗直接受发现影响的患者比例（例如使用精准药物治疗）不到10%，与其他国家的报告相似。该计划的一个基本组成部分是并行分析胚系和肿瘤DNA。对309名CNS和颅外实体瘤儿童的胚系数据评估显示，11%的儿童携带致病性或可能致病性的儿童癌症易感基因变异；这些发现导致86%的患者接受了量身定制的监测，31%的患者接受了治疗建议。结合体细胞肿瘤分析，这些结果突显了全面基因组测序在儿科肿瘤学中的显著临床价值。GMS儿童癌症现正在NGP内开发国家数据架构，以整合大规模数据模式。这个名为BrainChild的集成架构旨在结合分子、影像和临床数据，以支持未来研究，包括机器学习和基于人工智能（AI）的研究。

**实体瘤**
第一个靶向实体瘤中HER2蛋白的药物于世纪之交引入。然而，抗EGFR疗法在结直肠癌和非小细胞肺癌中的发展使基于序列的检测成为治疗决策的必要条件。随着靶向疗法以越来越快的速度引入，有限靶向检测的效用下降，综合基因组分析（CGP）更广泛地用于主要癌症类型的分子表征，用于诊断、预后和治疗预测目的。当国家分子病理学合作组织瑞典分子病理学于2017年转变为GMS实体瘤工作组（GMS-ST）时，使用较小扩增子基因panel的NGS分析已经建立。因此，GMS-ST设计了一个基于捕获的panel，允许检测复杂生物标志物，如微卫星不稳定性、TMB和同源重组缺陷，同时增加用于临床目的、试验纳入和研究使用的相关基因。开发工作和化学及设计元素方面的战略决策与GMS血液学的工作保持一致，并与商品化和非商品化基因panel替代方案进行了基准测试。为有效检测所有治疗预测融合基因，一个RNA设计补充了主要设计，形成了GMS560 DNA + RNA基因panel。基因和生物标志物的选择涉及与国家临床和诊断参考组的全面协商。候选基因还根据共识临床和诊断文献、测序和临床试验数据库、既定基因panel设计以及癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）数据的深入分析进行系统评分。此外，还纳入了与药物基因组学和遗传病相关的基因。GMS560 panel通过国家联合努力开发，使用具有既定生物标志物状态的临床样本进行分析，旨在从通常稀少且福尔马林固定石蜡包埋的材料中获得决定性结果。同时，一个生物信息学流程GMS Solid（https://github.com/genomic-medicine-sweden/GMS_Solid）被共同开发，以提供对解读至关重要的多样化变异和生物标志物。该panel最初在政府支持的国家试点研究中测试，此后已在所有GMC实施，2025年进行超过2000次分析。它还将在一项即将开展的国家药物再利用试验FOCU.SE中发挥核心作用，该试验是欧洲PCM4EU和PRIME-ROSE倡议的一部分，并将用于识别其他临床试验的患者。利用基于捕获设计的灵活性，GMS-ST目前正在更新国家panel设计，以纳入新型生物标志物，同时整合斯德哥尔摩基因组医学中心Karolinska panel的设计元素。在重新设计中，纳入了所有世界卫生组织（WHO）肿瘤分类蓝皮书的信息，以及关键信号通路的映射，并增加了更全面的药物基因组学组成部分。这产生了一个最新的国家panel（GMS Solid），用于治疗预测和临床试验纳入，同时解决新的诊断和预后问题。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）分析变得越来越重要，促使正在开发基于ctDNA的国家基因panel版本，用于CGP，以能够在缺乏代表性组织或细胞学材料的癌症中进行检测。未来的ctDNA应用包括疾病监测、继发性耐药检测和可测量残留病分析。需要在大队列中进行验证的方法开发尚未优先考虑，但如有额外资金可考虑。相反，GMS-ST启动了全面基因组分析的试点，包括短读长WGTS，最初在肉瘤中实施。长读长测序将首先用于CNS肿瘤的快速甲基化分类，然后扩展到多种肿瘤类型的WGS，提供超出短读长测序的额外表观遗传和遗传信息。

**微生物学**
将传染病和临床微生物学纳入GMS为将先进的微生物基因组学整合到瑞典的临床和公共卫生实践中提供了国家框架。这使得一致的病原体分型、抗菌药物耐药性（AMR）监测以及对新发感染的快速响应成为可能。一套公开可用的NGP流程支持微生物学中的国家协调和复用。GMS微生物学的一个主要支柱是国家推广使用长读长16S rRNA测序进行细菌鉴定和分类，无需事先培养即可直接从样本中进行。在一项协调环试验中，将20个样本分发给20个实验室（17/21个瑞典医疗区域、瑞典公共卫生局[PHAS]、SciLifeLab和瑞典国防研究局），进行基于纳米孔的长读长测序。所有实验室在2个月内建立了工作流程并共享了测序数据，这些数据使用商业化的1928 Diagnostics和GMS TRANA 16S流程进行联合分析。这项全国评估为广泛协调和实施铺平了道路，促进了瑞典大多数医疗区域的细菌感染精准诊断。同时，GMS微生物学推进了基于WGS的监测国家战略，例如一项全面的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）研究。九个实验室使用本地短读长测序工作流程对来自PHAS国家收集的MRSA panel（由来自不同菌株传播的20个分离株组成）进行了测序。原始数据通过三个流程分析：JASEN、1928 Diagnostics和Qiagen的CLC Genomics Workbench。尽管测序深度和平台存在差异，但所有分离株在使用相同流程分析时显示出一致的聚类。因此，通过NGP共享的WGS数据的协调生物信息学分析可以促进跨卫生区域的协调暴发检测和AMR监测。一个扩展的战略项目旨在评估使用GMS警报工具MIMOSA实时共享地理关联测序数据的好处，从而检测和警报跨区域传播和暴发。在该项目中，所有MRSA和产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌分离株的长读长WGS数据将在3个月内收集并在所有21个区域共享。此外，GMS开发了一个广泛宏基因组学计划，以评估和比对针对复杂临床样本的鸟枪法测序方法，允许直接从临床样本中检测微生物（细菌、真菌和病毒）。八个实验室此前比较了DNA/RNA提取、人DNA消耗以及短读长和长读长测序的方案，数据分析正在进行中。2025年，这项工作扩展到四个战略项目，专注于不同疾病领域的长读长宏基因组学，包括脓毒症、结核病、骨科感染和耐药微生物粪便携带筛查。这些项目还评估了TAT、诊断率以及长读长测序在识别物种和AMR决定因素方面的附加值。未来的关键优先事项包括确保实时数据共享，并将所有剩余医疗区域连接起来，以建立完全的国家WGS和宏基因组学能力。这种广泛的传染病基因组学国家基础设施对于未来的国际大流行防备策略也至关重要。

**药物基因组学**
药物基因组学旨在通过根据个体基因定制常用药物来提高患者安全性和治疗有效性。这些基因称为药物基因，影响药物代谢、疗效或严重药物不良反应的易感性。对英国生物银行（UK Biobank）参与者中14个药物基因的分析显示，99.5%的人携带可能影响至少一种药物反应的遗传变异。一项针对12个药物基因的预防性检测的欧洲随机试验报告了临床相关药物不良反应减少30%。这些结果支持在医疗系统中广泛实施药物基因组学。为支持临床转化，多个国际组织提供了标准化给药指南，可通过临床药物基因组学资源数据库获取。许多指南依赖于星号等位基因系统，这需要能够解读多种变异类型的生物信息学工具。此类工具已开发用于药物遗传学星号等位基因调用，最著名的是生物信息学流程和报告工具PharmCAT。尽管存在指南，瑞典的药物遗传学检测迄今为止仍然有限。临床检测主要集中在特征明确的药物基因（如CYP2C9、CYP2C19、TPMT和DPYD）的靶向SNV检测。这些SNV用于常规基于PCR的检测测试，对于许多既定给药指南足够了。然而，越来越多的证据强调了其他变异类型的重要性，包括短串联重复序列（STR）、可变数目串联重复序列（VNTR）、CNV和复杂SV在药物基因组学中的作用。例如，UGT1A1启动子TA重复多态性是伊立替康毒性的决定因素，已被纳入美国食品药品监督管理局（FDA）认可的给药建议。类似地，CYP2D6基因中的CNV对于确定许多药物（如精神药物和阿片类药物）的代谢者状态至关重要。复杂的CYP2D6区域包括缺失、重复和杂合结构，使用靶向基因分型或常规短读长测序难以检测。由于许多药物基因的复杂性，HTS为药物基因组学检测提供了优势。六个药物基因被纳入初始GMS癌症基因panel，并且临床药物基因组学实施联盟（CPIC）治疗建议被翻译成瑞典语。最近，两个GMC开发了一个改进的多基因NGS panel，包含一组经过整理的超过40个临床可操作的药物基因。基于捕获的panel与短读长测序相结合，旨在检测SNV、indel、SV、STR、VNTR、CNV和杂合基因。工作流程包括内部生物信息学分析与PharmCAT结合，以生成标准化、指南兼容的给药建议。2025年，GMS获得政府资助，用于GMS药物基因组学基因panel的国家验证和实施，以及协调报告和对临床医生、遗传学家、生物信息学家和实验室工作人员的培训。未来的工作将侧重于将药物遗传学数据整合到电子健康记录中，并为药物基因组学检测的成本效益产生证据。

**复杂疾病**
复杂疾病——如心脏代谢、呼吸、精神、自身免疫性疾病和癌症——其特点是显著的生物学异质性和多因素病因，涉及多基因风险、环境暴露和生活方式因素之间的相互作用。这些疾病通常缺乏单一的“驱动”变异，限制了遗传学的解释力。因此，基于遗传信息开发准确的疾病预测模型一直具有挑战性，遗传学在诊断中的临床应用仍然有限。一个有前景的方法是使用多基因风险评分（PRS），它通过聚合数千个变异的影响来估计累积遗传风险。单核苷酸多态性（SNP）基因分型提供了一种高度准确且成本效益高的方法来计算PRS，这些评分也可以从WGS数据中得出。尽管PRS在许多疾病中具有风险预测的潜力，但某些领域更容易立即进行临床实施。例如，在乳腺癌中，高达80%–90%的有疑似家族性乳腺癌的女性从未获得分子诊断（即未检测到高外显率变异）。其中许多女性表现出升高的PRS，表明家族聚集可能反映多基因遗传而非单一高外显率变异。这突显了PRS在临床实践中的潜力，已证明它能改善风险分层，从而优化个体化管理。对于乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，PRS已整合到诸如CanRisk等工具中，并且瑞典正在讨论实施乳腺癌PRS。除家族性乳腺癌外，PRS未来还可能支持风险分层的人群筛查。卫生经济学评估表明，如果在常规护理中实施，这类方法可能提供显著的系统层面益处。类似的策略适用于其他具有家族性和多基因成分的疾病，如心肌病和家族性高胆固醇血症（FH）。肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏病，涉及心肌异常增厚，导致心律失常、心力衰竭和心源性猝死。肌节基因中的致病性变异解释了一部分HCM病例，并为诊断和临床管理提供信息。然而，目前至少50%的HCM患者缺乏遗传诊断。最近研究表明PRS可以帮助对此类高风险个体进行分层。类似地，在疑似FH中，只有一部分患者携带已知的高外显率变异。超过一半的FH变异携带者直到中年仍未发病，部分原因是受多基因背景影响的不完全外显率。重要的是，高胆固醇血症最临床意义重大的结果是冠状动脉疾病（CAD），这是导致心肌梗死的潜在病理学。CAD的PRS，其中前5%的个体风险约高出五倍，为改善低密度脂蛋白（LDL）升高个体的风险分层提供了补充框架，并支持更精确的预防策略。除了基因组变异，复杂疾病领域越来越多地受到其他大规模组学技术的影响，特别是蛋白质组学和代谢组学。这些分子层通常可以从微创样本中测量，并在人群队列中大规模进行，提供生理和代谢状态的动态快照。最近研究证明了循环蛋白特征和代谢组学谱在多种疾病中的早期检测潜力。将这些模式与遗传学整合还能识别因果关系。尽管少数生物标志物开始进入临床应用，但大多数发现仍处于发现阶段。未来的进展将取决于大幅扩大的队列和纵向随访，以建立稳健的关联、因果机制和预测价值。为此，由GMS和SciLifeLab发起的瑞典精准组学倡议整合了多组学数据与人群资源及长期健康结果，以探索分子特征及其临床潜力。

**生物信息学作为精准诊断的核心支柱**
基于基因组学的精准诊断利用NGS能够详细表征基因组异常，但会产生大量序列数据，必须经过多个步骤处理，才能产生可行动的洞察。胚系（RD）和体细胞（癌症）分析的主要步骤包括：（1）将读段比对到参考基因组；（2）变异调用以识别不同类别的基因组异常；（3）用基因组特征、功能后果、人群频率和致病性预测等信息进行注释；（4）变异优先级排序或过滤步骤，以生成用于临床解读的简短列表。为支持诊断工作组，研究人员为所有主要疾病领域开发了生物信息学分析工作流程，通常基于全球生物信息学社区制定的标准。例如，在nf-core社区内开发的Nextflow编写的模块化工作流程，以及使用Snakemake编写的hydra-genetics工作流程。GMS开发的工作流程的关键特点包括：用于将数据处理为适合解读的简短变异的全面功能；高质量的编程代码，包括单元测试和集成测试；透明的模块化代码；文档；以及将用户需求与功能开发和性能验证及确认相关联的结构化开发策略。所有工作流程均通过代码共享仓库GitHub公开提供。这些工具遵循开源原则，实现了可重复性和社区驱动的改进。工作流程开发也遵循临床生物信息学的既定原则。为支持临床解读，正在开发专门的数据解读解决方案，以匹配临床需求并实现高效解读，同时捕获和结构化解读结果。对于RD（包括癌症胚系易感性），Scout作为核心门户，提供优先级变异、质量报告以及内部和外部知识库的链接。Scout还链接到支持临床解读的其他工具，例如用于交互式评估CNV的GENS。总之，在GMS框架下开发的这些生物信息学工作流程和解读工具加强了临床和生物信息学专家之间的合作，越来越多地跨GMC使用，并支持基于基因组学的精准诊断的国家协调。

**国家基因组平台（NGP）**
目前，处理基因组数据的计算基础设施仍分布在不同GMC中。未来，GMS通过补充大规模国家信息学基础设施NGP，用于瑞典医疗系统内基因组数据的存储、分析和共享。该基础设施支持诊断和研究环境中更好的互操作性、可扩展性和数据交换。负责运营NGP的V?stra G?taland地区与合作伙伴区域和大学之间签署的区域间协议正式确立了通过国家医疗网络进行安全数据传输的治理和技术连接。这些协议反映了支撑该平台整合到瑞典医疗系统中的协作治理模型。NGP服务于多项关键功能，涵盖计算、存储、分析和数据的二次使用。它还包括用于可行性研究的专用门户，旨在吸引新的临床研究到瑞典，以及一个变异数据库门户，为全国进行的诊断提供知识库和质量保证。数据和相关元数据根据国家标准进行存储和结构化。在架构上，NGP为每个GMC实施隔离租户，确保每个区域对其自身数据保持完全控制，但同时允许在NGP内共享选定数据。这种分离扩展到存储、索引和计算层，实现了对共享元数据和解读的细粒度治理。使用共同开发的生物信息学工作流程进行的数据分析可在该平台上运行，以检测临床相关的基因组变异。NGP还允许在伦理和监管框架内进行安全的数据共享，目前仅限于批准的研究项目，同时为未来随着立法演变而实现的临床数据互操作性奠定基础。

**法律和监管方面**
在全国范围内实施基于基因组学的精准医学需要一个稳健且适应性强的法律框架。因此在GMS内，法律专业知识已作为与该计划核心活动一致的跨领域职能参与。这项工作的核心组成部分是对GMS正在进行的和计划的活动进行持续法律分析。新的诊断工作流程、数据基础设施、研究合作和国家试点均根据适用的国家和欧盟立法进行了评估。这确保了实施发生在现有法律框架内。GMS由14个独立的法律实体组成——七个医疗区域和七所大学——每个实体承担独立的法律责任。因此，国家协调需要全面的合同结构。已制定大量区域间协议，以规范NGP内的数据处理、基础设施访问和治理责任。附加协议覆盖特定项目。与外部利益相关者的合作也需要结构化协议，以确保符合公法。除了合规和合同治理，GMS还为塑造更广泛的法律环境做出了贡献。在区域组织的医疗系统中实施精准医学的经验突显了当前立法的局限性，特别是对于跨区域的临床数据共享。为应对这些挑战，GMS向瑞典政府提交了一份请愿书，要求更新立法以实现精准医学中安全和适度的数据共享。值得注意的是，一名隶属于GMS的法律专家还被任命领导一项政府调查，旨在加强扩大健康数据二次使用的法律条件。这项工作有助于使国家立法与新兴的欧洲框架（包括欧洲健康数据空间）保持一致。监管环境也带来了挑战，特别是由于体外诊断法规的影响。根据第5条，内部开发设备不得转让给另一个法律实体，这限制了多个区域共同拥有或分发共同开发产品的能力。在开发阶段进行合作是可能的；然而，每个法律实体必须随后独立承担内部设备的生产、文档、验证和法规合规责任。考虑到这些挑战，需要持续关注和进一步发展，特别是在支持精准医学的法律基础设施方面。法律专业知识在GMS内的整合确保了在现有监管框架内负责任地采取行动，同时为精准医学和可持续医疗系统的未来发展奠定基础。

**卫生经济学**
瑞典医疗系统是公共资助的，患者对护理和药物的共付额有限。尽管基因组医学的实施带来了重要的卫生经济学考虑，但这些技术通常涉及医疗提供者不常遇到的高额前期成本，但可能产生长期的健康收益和未来的成本节约。因此，严格的卫生经济学评估对于确定基因组干预措施是否能在资源有限的系统中产生净健康收益至关重要。迄今为止，在瑞典，成本效益很少被系统性地考虑在实施基于基因组学的诊断的决策中。因此，GMS卫生经济学工作组的一个关键任务是评估在常规护理中实施基因组学是否可能具有成本效益。然而，仅成本效益往往不足以确保公平和可持续的实施。评估对医疗预算的影响同样重要。在生命周期内看似具有成本效益的干预措施仍可能对年度医疗预算造成巨大压力。因此，认真评估可负担性和预算影响对于降低挤占其他高价值护理的风险非常重要。该工作组将评估实体瘤中药物基因组学检测和急性白血病中WGTS与当前标准治疗相比的成本效益。尽管这些研究聚焦瑞典，但评估基因组医学的方法学挑战是普遍存在的。关于长期结局的不确定性、快速发展的技术、小患者群体以及伴随诊断的整合可能挑战传统的卫生经济学评估框架。这为国际合作创造了强有力的机会，例如“超越10亿基因组Plus”项目，研究人员积极参与其中，以制定方法学标准、共享证据并协调基因组驱动医疗保健的卫生经济学评估的最佳实践。

**精准医学中的战略伙伴关系与竞争前合作**
GMS已与几个国家基因组/精准医学倡议建立了合作，包括丹麦、英国、法国、德国和荷兰的倡议。此类国际合作和战略伙伴关系对于推进精准医学至关重要，特别是在瑞典这样的国家，通过促进知识交流、协调和最佳实践的共享开发。此外，医疗保健、学术界和工业界之间的竞争前合作对于在国家层面开发和实施精准医学至关重要。GMS合作伙伴和国家生命科学行业协会已就合作框架达成一致，以解决法律问题、加强合作并加速医疗系统向以患者为中心的精准诊断和医学的转变。战略性行业合作是GMS运营的一个组成部分，并专注于与总体目标一致的价值创造。例如，与国家肺癌登记处和Amgen Sweden AB联合进行了一项针对6000名肺癌患者的人群研究，显示KRAS G12C突变患者具有高脑转移风险。这项工作增进了对疾病进展和个体化治疗机会的理解。几个关注短读长和长读长WGS/WTS的大规模战略项目已与工业界密切合作进行。这些伙伴关系提供了获取最新技术发展的途径，因为许多合作者是处于创新前沿的全球性公司。在完善GMS560 panel期间，公司受邀保密提供有关即将需要基因组诊断的治疗方法以及计划临床试验预期需求的信息。临床研究和试验是在精准医学中实施新诊断方法和治疗的重要步骤。为促进这一点，NGP内正在开发一个可行性门户，使公司和研究人员能够根据预定义标准（如特定基因突变）确定计划临床试验的潜在合格患者数量。合作建立在信任和互利的基础上，发展牢固的关系需要时间和承诺。尽管可能出现诸如冗长的谈判和潜在利益冲突等挑战，利益相关者仍可朝着共同目标努力。清晰的流程和专门的合作促进者是重要的成功因素。医疗保健、学术界和工业界之间的竞争前合作对于加速创新和在全国范围内实施精准医学将仍然至关重要。

**医疗保健及相关专业的能力发展**
在瑞典和许多其他国家，接受过基因组医学培训的医疗专业人员（如临床遗传学家和遗传咨询师）的短缺仍然是基因组医学整合到常规护理中的主要障碍。2022年，GMS在瑞典的非遗传学医生中进行了一项调查，以评估他们在基因组医学方面的知识和技能，并评估了对能力发展的偏好。结果表明，医生已经很大程度地参与了基因组医学，但报告了对自身知识和技能的信心有限。调查还显示了对进一步培训的强烈兴趣，突出了对持续专业发展的需求。绝大多数（74%）报告说，他们在大学培训期间接受的基因组医学教育太少。然而，大多数受访者（82%）认为基因组医学更适合持续专业教育而非本科医学培训。尽管如此，研究人员预计基因组医学也需要更有效地整合到医学教育课程中。为支持基因组医学中的能力发展，GMS定期为医疗专业人员举办网络研讨会，旨在建立对基因组方法、精准诊断和新兴应用的知识。该系列还包括患者故事，不仅深入了解精准医学的技术进步，还了解患者认为自己受益最大的领域。每年有超过600名参与者参加月度研讨会，每次研讨会还有数百名其他观众通过GMS的YouTube频道访问。GMS还与大学、行业和患者组织合作，开发精准医学的教育材料，包括大规模开放在线课程“精准医学导论”和电子学习模块“乳腺癌中的精准医学”。确保公平的全球基因组和精准医学获取需要加强医疗队伍的教育和培训。为促进这项工作，GMS参加了全球基因组教育网络（Global Genomics Network for Education and Training）。未来的努力包括提高对遗传学和基因组检测的一般认知，以及相关伦理问题的意识。此外，基因组和精准医学需要更好地整合到多个医学专业的专科培训中，以确保基因组诊断的适当使用和解读。研究人员也认识到需要持续努力加强所有医疗区域的能力，包括大学医院环境以外的区域。在这方面，区域GMC在支持更广泛实施方面发挥着重要作用。与国家利益相关者一起，GMS将继续为瑞典医疗队伍开发和调整教育和培训资源。最后，信息技术、生物信息学和临床变异解读方面的人才严重短缺。通过持续的教育、培训和招聘举措来建设、扩展和确保这些能力对于精准医学的长期实施和可扩展性至关重要。

**以患者之声赋能精准医学发展**
自GMS成立以来，与患者代表和患者组织的接触一直不可或缺。这包括来自两个全国性伞状患者组织（癌症和RD）的代表——瑞典抗癌网络和罕见病组织——在GMS国家指导委员会任职，并通过GMS患者合作委员会参与运营工作。这种合作突显了患者参与推进精准医学的重要性。活动包括将患者视角整合到与医疗专业人员和政策制定者的研讨会和对话中；为患者、近亲和医疗专业人员开发易于获取的基因组医学信息材料；以及建立电子知情同意。GMS旨在通过对话论坛进一步加强对患者和患者代表的合作与共同开发，就同意、数据共享和沟通等问题