综述：人参及人参皂苷在免疫调节中的作用：与免疫代谢反应的关系

《Journal of Ginseng Research》：The Roles of Ginseng and Ginsenosides for Immune Regulation: Relation to Immunometabolic Response

　　

人参（Ginseng）是一种具有悠久临床应用历史的传统药用植物，因其广泛的免疫调节特性而受到越来越多的关注。其主要生物活性成分人参皂苷（ginsenosides）通过复杂的分子和细胞机制调节多种免疫活性。尽管越来越多的证据支持人参在调节先天性和适应性免疫中的作用，但目前的研究仍主要集中在单个免疫细胞类型或孤立的信号通路上。仍然缺乏一个统一的框架来整合人参介导的免疫代谢调节与协调的免疫细胞相互作用。在这篇综述中，研究人员全面总结了人参及其皂苷在先天性和适应性免疫区室中的免疫调节作用。研究人员进一步阐述了其潜在机制，特别强调了关键信号通路和免疫代谢重编程。值得注意的是，研究人员提出人参作为一种免疫代谢调节剂，通过协调免疫细胞串扰和恢复免疫稳态来连接先天性和适应性免疫。这一概念框架不仅推进了当前对人参介导免疫调节的理解，而且还突出了其作为免疫相关疾病免疫治疗中代谢调节剂的潜力。

**2. 协调先天性与适应性免疫：免疫代谢与稳态的作用**
免疫系统是一个高度协调的生物网络，先天性与适应性免疫的动态融合是宿主防御成功的基础。免疫代谢（Immunometabolism）通过调节免疫细胞的活化、分化和通讯，在此过程中起关键作用。这些代谢途径不仅提供能量，还提供必需的生物合成来源，主动控制免疫细胞的命运和功能。例如，巨噬细胞的代谢状态影响其极化：M1型巨噬细胞分泌IL-12和IL-18刺激自然杀伤（NK）细胞活化并触发T细胞应答。适应性免疫细胞也受到严格的代谢控制，辅助免疫稳态。活化的T细胞主要依赖糖酵解支持快速增殖和效应功能，记忆T细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）维持长期存活。B细胞活化与抗体水平与代谢重塑系统高度相关。此外，代谢产物如乳酸、琥珀酸和α-酮戊二酸可作为信号分子调节细胞通讯和基因表达。在病理条件下，代谢失调会破坏该协调网络，导致免疫应答受损和稳态丧失。天然化合物如人参可能成为免疫代谢过程的潜在调节剂，重建免疫代谢平衡，为免疫相关疾病提供治疗机会。

**2.1 人参调节AMPK/mTOR平衡与线粒体功能**
AMP活化蛋白激酶（AMPK）是主要的代谢传感器，在代谢应激下维持细胞能量稳态。NK细胞中AMPK活化促进分解代谢活动，包括脂肪酸氧化和线粒体自噬，支持营养缺乏和缺氧条件下的存活。通过下游效应因子ULK1和PGC-1α，AMPK协调线粒体质量控制和生物发生，使NK细胞维持代谢适应性。然而，持续的AMPK活化可能同时抑制mTORC1依赖的合成代谢，导致蛋白质合成、细胞因子产生和细胞毒性活性降低。因此，AMPK信号在NK细胞中的生物学结果高度依赖于与mTOR信号的动态相互作用。人参来源的化合物（如原人参二醇和原人参三醇）可调节AMPK活性，同时增强mTOR信号，促进代谢适应性优化。人参皂苷（ginsenoside）化合物K通过SIRT1和AMPK介导的信号通路抑制浆细胞分化。20(S)-原人参三醇激活AMPK/PGC-1α/PPARγ信号轴，直接与线粒体生物发生和代谢应答相关。人参通过协调线粒体周转、代谢灵活性和合成代谢能力，可在代谢应激下保留NK细胞功能，同时防止过度能量消耗，增强免疫恢复力和NK细胞介导的免疫。

**2.2 人参对抗TGF-β介导的代谢抑制**
转化生长因子-β（TGF-β）是NK细胞的一种强力免疫抑制调节剂，可损害NK细胞的细胞毒性、细胞因子产生和代谢适应，以及分化程序。TGF-β机制上抑制mTOR信号和蛋白质合成，抑制糖酵解并阻止IFN-γ产生。肿瘤微环境中高浓度TGF-β损害NK细胞功能并促进肿瘤免疫逃逸。人参活性成分如化合物K、Rk1和Rg5可调节TGF-β信号通路或改变其产生。由于TGF-β在抑制NK细胞代谢活性中起关键作用，人参-TGF-β相互作用可能提供恢复NK细胞活性的潜在机制。研究人员假设人参可能逆转TGF-β诱导的代谢抑制。

**2.3 探索人参通过代谢重编程调节NK细胞功能的潜力**
新兴证据表明，人参来源的特异性成分（包括gintonin和人参皂苷20(R)-Rg3）通过MAPK/ERK1/2等信号通路调节NK细胞免疫代谢，从而促进活化受体表达、代谢适应性和效应功能。人参化合物涉及与PI3K/AKT/mTOR、MAPK和NF-κB等多种信号级联的复杂相互关系。这些信号汇聚于代谢重编程，使NK细胞维持细胞毒性和细胞因子产生。Gintonin据报道可增加糖酵解、线粒体活性和营养利用，支持能量和生物合成需求。Gintonin通过激活溶血磷脂酸（LPA）受体，激活MAPK-ERK1/2信号并开启活化受体（如NKG2D），并影响氧化磷酸化和脂质代谢以维持代谢适应性。此外，人参可通过调节上游细胞因子（如IL-2和IL-12）间接增强NK细胞。脂肪酸氧化（FAO）也有助于NK细胞代谢适应，特别是在营养限制条件下。AMPK驱动的PGC-1α/PPAR信号轴增强线粒体脂肪酸利用并支持长期细胞适应性。人参化合物激活AMPK和PGC-1α相关通路，调节FAO可能是人参保留NK细胞功能的额外机制。

**2.4 人参介导T细胞功能调节的机制**
积累的证据表明，人参及其生物活性成分通过多种分子、细胞和代谢途径调节T细胞活化、分化和效应功能。人参通过组织多个信号网络控制T细胞活化、分化和效应功能。人参抑制生理和病理T细胞亚群和功能极化。例如，韩国人参可逆转环磷酰胺引起的调节性T细胞（Tregs）急性缺失，并恢复脾脏中Foxp3+细胞的百分比。20(S)-人参皂苷Rh2通过PI3K/AKT/mTOR信号转导对T细胞急性淋巴细胞白血病具有治疗作用。人参皂苷F2通过刺激Treg分化和抑制Th17应答减轻酒精性肝损伤，并改善CD4+ T细胞应答，增加Th1/Th2平衡。人参调节T细胞活化中的关键信号通路包括PI3K/AKT/mTOR、MAPK和NF-κB。mTOR刺激增强糖酵解代谢和效应T细胞介导的应答，其抑制导致调节性和记忆T细胞亚群产生。韩国红参可改善线粒体功能并缓解T细胞免疫衰老症状。人参皂苷F3通过免疫代谢重编程控制T细胞活性。活化T细胞依赖有氧糖酵解支持快速增殖和效应行为，记忆和调节性T细胞倾向于依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化。人参通过调节这些代谢程序影响T细胞命运选择和功能极化。此外，人参可间接控制T细胞应答，如调节抗原提呈和细胞因子产生（如IL-2、IL-6和IL-12）。通过调节AMPK和mTOR信号，人参化合物可影响代谢重编程，从而影响T细胞分化和功能。

**2.5 人参通过巨噬细胞极化和代谢调节调节免疫应答**
人参通过调控巨噬细胞极化调节免疫应答。巨噬细胞具有显著可塑性，呈现不同功能表型：经典活化（M1）和替代活化（M2）。人参具有双向调节活性：例如，Rg1和Rg2可诱导M2巨噬细胞极化增加和M1极化减少，促进炎症消退和免疫稳态；而其他成分可诱导M1和M2极化，促进宿主防御和炎症应答。值得注意的是，代谢重编程与巨噬细胞极化相关。M1巨噬细胞以增强的糖酵解和受损的线粒体代谢为特征，M2巨噬细胞偏好氧化磷酸化和脂肪酸氧化。这些独特的代谢程序已被确定为巨噬细胞功能和表型的决定因素。鉴于多种人参皂苷调节AMPK信号和线粒体功能，代谢重编程可能有助于人参促进M2极化的能力。此外，人参可通过改变细胞因子微环境间接调节巨噬细胞活性，在巨噬细胞极化中发挥动态调节作用。

**2.6 免疫细胞亚群间的代谢汇聚**
尽管不同免疫细胞群体具有特化的代谢需求，但NK细胞、T细胞和巨噬细胞共享若干保守的代谢程序。糖酵解主要支持快速效应应答，包括细胞因子产生和细胞毒性活性，而氧化磷酸化和脂肪酸氧化与长期存活、记忆形成和免疫调节相关。此外，谷氨酰胺分解和氨基酸代谢为免疫细胞增殖和分化提供必需的生物合成中间体。中央信号枢纽包括AMPK、PI3K-AKT-mTOR和PGC-1α，协调这些代谢转变。新兴证据表明，人参来源的特异性成分靶向这些保守通路。例如，化合物K调节SIRT1/AMPK信号，20(S)-原人参三醇激活AMPK/PGC-1α轴增强线粒体功能，人参皂苷F3通过RIPOR2介导的免疫代谢重编程缓解T细胞耗竭。Gintonin和人参皂苷20(R)-Rg3通过MAPK/ERK信号和代谢适应调节NK细胞功能。这些发现表明，人参化合物可能通过调节共享的免疫代谢网络，协调免疫细胞特异性功能，从而促进先天-适应性免疫串扰并维持系统免疫稳态。

**2.7 人参介导的先天-适应性免疫串扰**
先天性和适应性免疫的相互作用机制是天然免疫监视和病原体清除的基础。这种双向通讯通过直接细胞间相互作用和细胞因子、趋化因子的间接信号介导。人参成分可能通过改变细胞因子和趋化因子谱来改变免疫网络，影响免疫协调而非单一免疫通路。例如，韩国人参及其生物活性成分gintonin可增加免疫调节细胞因子（如IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-18和IFN-γ）的水平，无论环磷酰胺引起的免疫抑制。同时，这些治疗增加与NK细胞活化相关的趋化因子及趋化因子受体表达，表明其参与促进先天免疫应答。此外，人参在过度炎症情况下也显示出上下相关的免疫调节作用，刺激抗炎细胞因子表达，凸显其双重调节潜力。机制上，人参似乎通过细胞因子介导的负反馈促进先天-适应性免疫串扰。NK细胞来源的IFN-γ早期产生对巨噬细胞活化至关重要，巨噬细胞产生IL-12和IL-18活化NK细胞，形成正反馈回路。这种双向通讯不仅增强先天免疫应答，而且建立适应性免疫。关于SARS-CoV-2感染建模的新数据也再次证实了人参在病理状态下组织多细胞免疫中的重要性。值得注意的是，人参的免疫调节作用并非来自孤立的细胞相互作用，而是以多种细胞类型之间的动态相互作用为特征。一方面，人参抑制过度的免疫应答（如不受控制的NK和T细胞应答），从而抑制免疫病理。另一方面，它维持足够的免疫信号以适当清除病原体。这种双重调节属性有助于在免疫活化后的收缩期恢复免疫稳态。

**3. 人参在基于细胞的免疫疗法中的免疫代谢调节**
基于细胞的免疫疗法是治疗癌症和其他免疫相关疾病的有前景的方法。T细胞和NK细胞疗法等策略的成功高度依赖于转移免疫细胞的代谢适应性和功能保持。然而，在肿瘤微环境和其他免疫抑制环境中，免疫细胞常常自发经历代谢耗竭，表现为糖酵解受损、线粒体功能障碍和信号网络中断，导致治疗响应降低。因此，免疫代谢已成为优化基于细胞免疫疗法的焦点。代谢重编程可以满足免疫细胞的能量和生物合成需求，并控制其分化、效应能力和长期存活。基础调节通路如PI3K/AKT/mTOR、AMPK和NF-κB信号对于治疗中使用的免疫细胞的活化和耗竭状态至关重要。人参及其生物活性成分在此方面作为免疫代谢的潜在调节剂受到关注。证据表明，人参可能通过支持线粒体活性、控制糖酵解和最大化营养利用来提高代谢适应性。通过协调调节AMPK-mTOR轴及相关信号通路，人参可能有助于在免疫抑制条件下恢复免疫细胞的代谢稳态。此外，人参可能通过增强免疫细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性功能来积极影响基于细胞免疫疗法的效果。它还可以通过调节细胞因子网络和抑制免疫抑制信号间接改变肿瘤微环境，从而促进改善的免疫反应环境。尽管现有结果表明人参在免疫代谢调节中的可能用途，但直接研究人参在基于细胞免疫疗法中的应用仍有限。需要更多研究阐明精确的分子过程以及如何成功地将人参用作免疫治疗实践的一部分。

**4. 限制、挑战与未来展望**
细胞代谢与免疫功能之间的相互通讯已成为免疫系统的关键调节因素。免疫代谢重编程不仅控制足够的能量供应，还通过协同的转录和表观遗传控制调节先天性与适应性免疫之间的动态平衡。这种调节网络的破坏，特别是在肿瘤微环境或病毒感染中，是成功免疫监视和清除的重要障碍。越来越多的证据表明，人参及其生物分子成分可能作为免疫代谢调节剂发挥作用。机制上，人参影响主要信号通路如PI3K/AKT/mTOR和AMPK的调节，并可能超越免疫抑制应答（如TGF-β产生的应答）。此外，人参在代谢的表观遗传调控方面显示出潜力，新证据表明人参可能对免疫细胞的功能可塑性产生类似影响，包括NK细胞活化和记忆T细胞发育。这些报告提示可能存在一种代谢-表观遗传微轴，其可能构成人参长期免疫调节作用的基础，这是其生物活性中一个研究不足的方面。尽管这些研究有前景，但存在一些需要进一步讨论的限制。一个主要挑战是人参制剂的异质性，例如全提取物、纯化人参皂苷和特定组分（如gintonin），这增加了成分、生物利用度的显著变异，改变了再现性和跨研究可比性。第二，缺乏设计良好的临床研究证据，大多数信息来自体外实验或动物模型，因此结果向人体免疫调节的转化尚未确定。第三，人参引起免疫调节的机制尚未完全阐明。代谢重编程如何连接细胞间免疫通讯的直接证据很少报道，尽管其对信号通路和细胞因子产生的影响已有充分记录。此外，剂量效应和背景效应也增加了数据解释的难度，因为人参在生理或病理条件下可能具有双向免疫调节作用。最后，人参皂苷的多样性及其相互作用（协同或拮抗）尚未得到充分表征，多数研究将其作为单一化合物处理。未来采用标准化实验设计和良好对照临床试验的研究将有助于更好地界定人参的治疗潜力。值得注意的是，整合多组学技术（如代谢组学和表观基因组学）对于理解人参触发免疫代谢活性的机制（该机制控制先天-适应性免疫串扰）是必需的。总体而言，人参是一种有前景的天然免疫代谢调节剂，可用于免疫调节和基于NK细胞的免疫疗法。更深入地了解其活性机制可为开发聚焦于免疫代谢反应的新治疗策略提供概念性指导。