晚期胆道癌中度伐利尤单抗联合吉西他滨基础化疗方案：IIIb期TOURMALINE研究主要结果

《Journal of Hepatology》：Durvalumab with gemcitabine-based chemotherapy regimens in advanced biliary tract cancer: primary results from the phase IIIb TOURMALINE study

　　

摘要

背景与目的
TOPAZ-1（NCT03875235）研究显示，在晚期胆道癌（aBTC）中，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂较安慰剂联合吉西他滨和顺铂可改善总生存期（OS），且安全性可控。IIIb期TOURMALINE研究（NCT05771480）正在评估一线度伐利尤单抗联合7种吉西他滨基础化疗方案在接近真实世界的aBTC人群中的安全性和有效性，该人群包括预后不良的受试者。

方法
受试者接受度伐利尤单抗1500 mg静脉输注（IV；首次输注60分钟，后续输注30分钟），并联合研究者在7种吉西他滨基础化疗方案中选择的1种方案。主要终点为首次接受度伐利尤单抗后6个月内，可能与治疗相关的3/4级不良事件（PRAEs）发生率。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

结果
截至2025年9月17日，142例受试者（中位年龄68.0岁）随访时间≥6个月且已接受≥1次治疗；多数受试者存在转移性疾病（72.5%）。受试者接受度伐利尤单抗治疗的中位周期数为9个；中位随访时间（四分位距，IQR）为11.63（6.87-17.25）个月。总体上，50.7%（95%置信区间[CI] 42.19-59.19）的受试者在开始度伐利尤单抗治疗后6个月内发生3/4级PRAEs，且未出现结局为死亡的严重特别关注不良事件。中位PFS为7.39个月（95% CI 6.74-9.07）；中位OS为13.50个月（95% CI 11.24-20.53）；ORR为33.1%（95% CI 25.44-41.48）。

结论
度伐利尤单抗联合7种吉西他滨基础化疗方案的安全性特征总体可控，且缩短度伐利尤单抗输注时间（30分钟对比60分钟）未增加输注相关反应。有效性数据提示各治疗组均具有潜在临床活性。这些结果表明，在广泛的aBTC人群中，度伐利尤单抗与替代性吉西他滨基础方案联合应用具有可行性。

影响与意义
全球范围内，用于晚期胆道癌（aBTC）治疗的吉西他滨基础化疗骨架方案存在差异，其与免疫治疗联用尚未得到充分研究。TOURMALINE IIIb期研究显示，在接近真实世界的aBTC受试者人群中，度伐利尤单抗联合7种吉西他滨基础化疗方案具有可控的安全性，而有效性数据提示潜在临床活性。上述发现提示，即使在疾病特征较差的受试者中，度伐利尤单抗与不同吉西他滨基础化疗方案联合应用亦具有可行性。

该文发表于《Journal of Hepatology》，报道了IIIb期TOURMALINE研究的主要结果，核心关注晚期胆道癌（advanced biliary tract cancer, aBTC）一线治疗中，度伐利尤单抗（durvalumab）联合不同吉西他滨基础化疗骨架的安全性与有效性。胆道癌是一组高度异质性的恶性肿瘤，主要包括胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌以及Vater壶腹癌。长期以来，晚期胆道癌的一线标准治疗主要为吉西他滨联合顺铂，但不同地区的临床实践并不完全一致，吉西他滨联合S-1、奥沙利铂、卡铂或Nab-紫杉醇等方案也被广泛使用。既往TOPAZ-1研究已证实，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂可改善总生存期，推动了免疫联合化疗在aBTC中的应用。然而，免疫治疗与其他吉西他滨基础方案联用的数据仍然不足，尤其缺少更接近真实世界、纳入预后较差患者的研究证据，因此开展TOURMALINE研究具有明确的临床必要性。

本研究旨在评估度伐利尤单抗联合7种预设吉西他滨基础化疗方案作为aBTC一线治疗的安全性与疗效，并观察在首剂60分钟输注耐受后，将后续度伐利尤单抗输注时间缩短至30分钟是否增加输注相关反应。研究纳入了更接近真实世界的患者群体，包括美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）为2的患者，这部分人群通常预后较差，在既往关键注册研究中代表性有限。研究结果显示，这种免疫联合多种吉西他滨基础方案的治疗策略总体安全可控，并显示出潜在临床活性；同时，30分钟短时输注未见输注相关反应增加，支持其在临床实践中的可行性。

在方法学上，研究为国际、多中心、单臂、开放标签IIIb期试验，纳入年龄≥18岁、经组织学证实的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者，样本来源于亚洲、欧洲及美国等多地区中心。所有患者均接受度伐利尤单抗1500 mg静脉输注，并由研究者依据当地实践在7种吉西他滨基础方案中选择其一。主要终点为首次度伐利尤单抗给药后6个月内3/4级可能与治疗相关不良事件（PRAEs）发生率；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及疾病控制率（DCR）。疗效依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1由研究者评估，生存分析采用Kaplan-Meier法。

研究结果

Study population
截至2025年9月17日，共有142例至少随访6个月并接受≥1次治疗的患者纳入分析。治疗队列包括度伐利尤单抗联合吉西他滨、吉西他滨+S-1、吉西他滨+奥沙利铂、吉西他滨+卡铂、吉西他滨+顺铂+Nab-paclitaxel、吉西他滨+顺铂+S-1，以及吉西他滨+顺铂。后者队列全部为ECOG PS 2患者。总体人群中位年龄为68.0岁，54.9%为男性，63.4%来自亚洲，72.5%为转移性疾病。原发部位以肝内胆管最常见。研究者据此表明，本研究入组人群具有较强的临床异质性，较好反映了真实世界特征。

Exposure
总体人群接受度伐利尤单抗的中位治疗周期数为9个，59.2%的患者接受了≥8个周期治疗。中位随访时间为11.63个月，ECOG PS 2亚组为11.96个月；中位治疗持续时间（DOT）为7.36个月。该结果说明，大部分患者获得了较充分的暴露时间，为安全性和初步疗效评估提供了基础。

Safety
主要终点显示，首次度伐利尤单抗给药后6个月内，72例患者发生3/4级PRAEs，发生率为50.7%（95% CI 42.19-59.19）。在任意时间点，3/4级PRAEs发生率为53.5%。全部患者均出现不良事件（AEs），47.2%出现严重不良事件（SAEs）。最常见AEs为贫血、恶心、便秘及中性粒细胞计数下降；最常见3/4级AEs为贫血、中性粒细胞计数下降及血小板计数下降。16.9%的患者因AEs停止任何研究治疗，12.7%的患者因PRAEs停药。研究者据此认为，度伐利尤单抗联合不同吉西他滨基础方案未显示出超出既往认知的叠加毒性，整体安全谱可控。

在特别关注不良事件（AESIs）方面，69.7%的患者出现AESI，12.0%为3/4级。27例患者出现免疫介导不良事件（imAEs），其中18例需要系统性糖皮质激素治疗，6例需要≥40 mg泼尼松等效剂量激素。共有9例患者发生结局为死亡的AEs，但仅1例为结局为死亡的PRAE。该结果提示，尽管不良事件发生普遍，但与治疗相关的致死性事件极少。

关于输注相关反应，8例患者报告输注相关AEs，5例被认为可能与度伐利尤单抗相关。在首周期60分钟输注后，大多数患者后续改为30分钟输注，未观察到输注相关反应增加。仅1例患者因输注反应将输注时间由30分钟改回60分钟，其后继续治疗且未再发生相关反应。该部分结果直接支持缩短输注时长的可行性。

Efficacy
总体人群中位PFS为7.39个月（95% CI 6.74-9.07），12个月和18个月PFS率分别为26.9%和10.7%。中位OS为13.50个月（95% CI 11.24-20.53），12个月、18个月和24个月生存率分别为55.5%、42.7%和35.3%。ORR为33.1%，其中完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）44例。24周和32周DCR分别为66.2%和57.0%，中位DOR为11.66个月。研究者据此认为，度伐利尤单抗联合不同吉西他滨基础方案在各队列中均显示出一定程度的潜在临床活性。

在ECOG PS 2亚组中，3/4级PRAEs在6个月内的发生率为63.6%。尽管该亚组预后较差，但中位PFS为9.07个月，ORR为50.0%，24周和32周DCR分别为72.7%和68.2%，中位DOR为10.41个月；OS尚未达到。研究者据此指出，在体能状态较差患者中，该联合策略仍显示出可管理的安全性和令人关注的初步疗效，但样本量有限，结果需谨慎解释。

Discussion
讨论部分强调，TOURMALINE的价值在于其更贴近真实世界临床实践：一方面，允许研究者根据当地规范选择不同吉西他滨基础方案；另一方面，纳入了ECOG PS 2等预后较差患者，以及少量既往TOPAZ-1未纳入的疾病复发和Vater壶腹癌患者。研究结果表明，度伐利尤单抗与不同吉西他滨基础化疗骨架联用总体具有可控安全性，且未见新的意外安全信号。30分钟输注策略未增加输注相关反应，提示在减少患者住院时间和降低医疗资源消耗方面具有现实意义。与此同时，作者也明确指出本研究存在局限，包括单臂、非随机设计可能带来的选择偏倚，各治疗队列样本量较小、基线特征不均衡、随访时长不同，以及疗效评估依赖研究者本地判断而非盲法独立中心审评。因此，研究结果更适合作为可行性与初步疗效证据，而非不同方案间优劣比较依据。

研究结论部分可译为：TOURMALINE研究数据表明，在广泛的晚期胆道癌人群中，度伐利尤单抗与不同吉西他滨基础化疗骨架联合应用具有可行性。此外，将度伐利尤单抗输注时间从60分钟缩短至30分钟并未影响输注相关反应。总体而言，这些发现提示，度伐利尤单抗联合替代性吉西他滨基础方案可作为晚期胆道癌的一种可行治疗选择。

总体来看，该研究在《Journal of Hepatology》发表，为晚期胆道癌免疫联合化疗的个体化骨架选择提供了重要临床依据。其意义不在于确立某一种替代方案优于标准方案，而在于证明度伐利尤单抗并非只能与单一吉西他滨+顺铂骨架联用，在更广泛、更加复杂且更接近真实世界的aBTC人群中，与多种吉西他滨基础方案联合均具备实施可能性。这对于不同国家和地区依据患者年龄、体能状态、器官功能及本地指南进行治疗决策，具有直接的现实参考价值。