慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韦或替诺福韦治疗超过10年后肝细胞癌风险下降但仍持续存在：PAGE-B队列研究结果

《Journal of Hepatology》：Declining but persistent hepatocellular cancer risk beyond 10 years of entecavir or tenofovir in chronic hepatitis B: Results of the PAGE-B cohort

　　

背景与目的
慢性乙型肝炎（CHB）患者接受高基因屏障核苷（酸）类似物（NA）治疗超过10年的长期结局数据匮乏。研究人员评估了此类长期结局的发生率和预测因素。

方法
长期PAGE-B队列包括1644名接受恩替卡韦/替诺福韦治疗的CHB高加索患者。累积发生率通过Kaplan-Meier或考虑竞争事件的累积发生率函数进行估计。发病率（IR）以每100人年（/100 PYs）计算。

结果
在1644名患者中，903名随访超过10年（平均14±2年）。肝细胞癌（HCC）的10年和15年累积发生率分别为10.9%和13.2%，HCC的IR在第10年前为1.25/100 PYs，第10年后为0.55/100 PYs（P<0.001），反向概率加权后结果相似。死亡或肝移植（LT）的IR在第10年前相对低于第10年后（1.50 vs 1.95/100 PYs，P=0.069），而在两个时期肝脏相关死亡/LT的IR相似（0.74 vs 0.70/100 PYs，P=0.840）。HCC发生和基线血小板计数与无LT肝脏相关或总生存期独立相关，后者还与年龄较大和糖尿病相关。在NA治疗期间HBsAg清除的10年和15年累积发生率分别为8.3%和14.3%；HBsAg清除的IR在第10年前为0.94/100 PYs，第10年后增加至1.42/100 PYs（P=0.025）。HBsAg清除与年龄较大和基线HBeAg阳性独立相关。125名（7.6%）HBsAg阳性的患者停止了NA治疗。

结论
尽管接受NA治疗超过10年，CHB患者仍存在HCC风险，但发病率显著下降。HCC仍是死亡率的主要决定因素。第10年后HBsAg清除率增加，但仍较低，在年龄较大、初始HBeAg阳性的患者中更高。

慢性乙型肝炎（CHB）是全球重要的健康负担，尽管疫苗接种和世界卫生组织消除计划降低了患病率，但HBV感染仍是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要病因之一。长期一线核苷（酸）类似物（NA）如恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）是CHB标准疗法，可有效抑制病毒并改善肝脏组织学，但无法根除HBV，患者仍面临HCC残留风险。然而，关于NA治疗超过10年的长期结局数据极为有限，尤其缺乏大规模队列研究。为此，研究人员依托PAGE-B队列，旨在评估CHB患者接受ETV/TDF治疗超过10年后HCC、肝脏相关死亡/肝移植（LT）、全因死亡/LT及HBsAg清除的发生率和预测因素。该研究发表在《Journal of Hepatology》，为临床长期管理提供了关键证据。

研究人员开展了一项多中心、前瞻性队列研究，纳入来自欧洲8个中心（希腊、意大利、土耳其、西班牙、荷兰）的1644名高加索CHB患者，均于2012年12月前起始ETV/TDF治疗，随访截至2024-2025年。主要关键技术方法包括：①采用Kaplan-Meier法或竞争风险模型（Fine & Gray）计算累积发生率，将死亡作为竞争事件；②以每100人年（/100 PYs）计算发病率（IR）；③通过多变量Cox比例风险模型识别独立预测因素；④使用反向概率加权（IPW）校正因失访或死亡导致的生存偏倚；⑤对缺失数据（BMI、糖尿病等）采用链式方程多重插补。所有分析均以治疗起始为基线，并考虑NA调整或停药等时间依赖变量。

研究结果分为以下部分：

患者特征：1644例患者平均基线年龄53±14岁，72%为男性，28%存在代偿性肝硬化。其中903例（55%）随访超过10年，平均随访14±2年。长期随访患者更年轻、有更高BMI且更多接受过既往抗病毒治疗，但性别和肝硬化比例无显著差异。

HCC发生率和预测因素：共175例（10.6%）发生HCC，157例发生在第10年前，18例在第10年后。第5、10、15年累积HCC发生率分别为6.8%、10.9%和13.2%。HCC IR在第10年前为1.25/100 PYs，第10年后显著降至0.55/100 PYs（P<0.001），IPW敏感性分析结果一致。多变量分析显示，HCC的独立风险因素包括：年龄增加（HR:1.08/年）、男性（HR:1.94）、基线HBV DNA可检测（HR:1.82）、血小板计数降低（HR:0.991/10³/mm³）以及基线肝硬化（HR:2.76）。PAGE-B评分与HCC风险显著相关（HR:1.27/分），低风险组（评分<10）15年累积HCC发生率为0%，而高风险组（评分>17）达26.7%。

肝脏相关死亡或LT发生率和预测因素：48例出现肝失代偿，其中77.1%同时发生HCC。第5、10、15年肝脏相关死亡或LT累积发生率分别为3.4%、7.0%和9.8%。第10年前后IR相似（0.74 vs 0.70/100 PYs，P=0.840）。多变量分析中，HCC发生（HR:127.7）和低血小板（HR:0.993/10³/mm³）是独立预测因素。

全因死亡或LT发生率和预测因素：共241例（14.7%）死亡或接受LT。第5、10、15年累积发生率分别为6.4%、14.4%和22.1%。第10年后IR有升高趋势（1.50 vs 1.95/100 PYs，P=0.069）。独立预测因素包括年龄增加（HR:1.07/年）、糖尿病（HR:1.64）、HBeAg阳性（HR:1.70）、低血小板（HR:0.994/10³/mm³）和HCC发生（HR:10.17）。

HBsAg清除发生率和预测因素：共191例（11.6%）实现HBsAg清除，在第10年前后IR分别为0.94和1.42/100 PYs（P=0.025）。在持续NA治疗患者中，第5、10、15年累积清除率分别为4.8%、8.3%和14.3%。多变量分析显示，年龄增加（HR:1.02/年）、基线HBeAg阳性（HR:2.54）、基线HBV DNA阴性（HR:1.82）以及NA停药（HR:6.14）与HBsAg清除独立相关。初始HBeAg阳性患者清除率更高（15年累积21.8% vs 12.5%）。NA停药后HBsAg清除率进一步增加，1、3、5年累积分别为5.3%、13.9%和22.7%。

讨论部分指出，这是首个大规模评估CHB患者NA治疗超过10年结局的研究。尽管HCC风险持续存在，但第10年后发病率显著下降，尤其在无基线肝硬化患者中降至<0.2%/年，提示可对这部分患者进行风险分层并精细监测低风险人群。HCC仍是影响肝脏相关和总体死亡率的决定性因素（HR>128），血小板计数是独立风险指标。HBsAg清除率在第10年后明显增加，但仍较低（<1.5/100 PYs），且与年龄和基线HBeAg阳性相关。NA停药可增加HBsAg清除概率，但仅少数患者实施。研究局限性包括仅纳入高加索人群、未能收集HBV基因型和停药时HBsAg水平等关键数据。研究结论翻译如下：总之，CHB患者在NA治疗10年后仍存在HCC风险，但其年发病率显著下降。HCC仍是肝脏相关和总体死亡率的主要决定因素。HBsAg清除率在第10年后增加，但总体仍较低，且在年龄较大、初始HBeAg阳性的患者中更高。