《British Journal of Haematology》：Comparative effectiveness of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy versus historical controls in patients with relapse/refractory aggressive B-cell lymphoma: An indirect treatment comparison in the real-world setting
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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法单臂研究在复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞淋巴瘤患者中显示出显著的生存改善，但伴随显著毒性和极高的治疗成本。该研究旨在评估加拿大安大略省接受公共资助CAR-T细胞治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的真实世界健康结局，并与历史对照进行
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法单臂研究在复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞淋巴瘤患者中显示出显著的生存改善，但伴随显著毒性和极高的治疗成本。该研究旨在评估加拿大安大略省接受公共资助CAR-T细胞治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的真实世界健康结局，并与历史对照进行比较。研究人员开展了一项基于人群的回顾性队列研究，纳入2013年1月至2023年6月期间在安大略省接受R/R侵袭性B细胞淋巴瘤治疗的患者。队列包括2019年1月1日至2023年6月30日期间接受商业化CAR-T细胞治疗的患者，以及2013年1月1日至2018年12月31日期间（CAR-T细胞治疗公共资助实施前）接受标准治疗的历史对照。采用逆概率处理加权（IPTW）方法平衡两组患者的基线特征。队列共纳入314例CAR-T细胞治疗患者和106例历史对照。中位随访时间为29.6个月（95%置信区间[CI]：26.1–33.0），CAR-T细胞治疗患者和历史对照的中位总生存期（OS）分别为15.1个月（95% CI, 11.1–26.3）和4.8个月（95% CI, 3.8–6.4）（风险比0.50，95% CI 0.38–0.65）。这些结果支持CAR-T细胞治疗对R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者常规临床护理的获益。
**研究背景与必要性**
嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞疗法已革新了复发/难治性（Relapsed/Refractory, R/R）侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗格局。传统上，该类患者预后极差，中位总生存期（Overall Survival, OS）仅6.3个月，完全缓解率仅7%。尽管CAR-T细胞疗法在侵袭性B细胞淋巴瘤治疗中展现出高效性，但其涉及复杂、协调且高度专业化的医疗流程，并伴随显著毒性，包括细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS）。CAR-T细胞疗法对卫生系统的真实影响尚不明确。
加拿大卫生部首批批准公共报销的两种CAR-T细胞产品为替沙仑赛（tisagenlecleucel，商品名Kymriah）和阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel，商品名Yescarta），均为抗CD19 CAR-T细胞，在Ⅰ/Ⅱ期试验中显著改善了R/R弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL）患者的健康结局。接受替沙仑赛和阿基仑赛治疗的患者1年OS分别为49%和59%。然而，目前尚无前瞻性试验直接比较CAR-T细胞治疗患者与R/R侵袭性B细胞淋巴瘤标准治疗患者的疗效。Neelapu等人曾进行ZUMA-1试验中CAR-T细胞治疗患者与SCHOLAR-1研究历史对照的间接治疗比较，显示CAR-T细胞治疗具有显著更优的有效性，2年生存率分别为54%和20%，但该研究存在研究对象和治疗的广泛异质性、纳入标准差异等缺陷，限制了对CAR-T细胞疗法相对标准治疗比较有效性的评估能力。此外，临床试验结果可能与真实世界存在差异。这些方法学局限性影响了CAR-T细胞在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤管理中相对标准治疗比较有效性的可靠性。
本研究旨在更好地评估公共资助CAR-T细胞疗法在真实世界 R/R侵袭性B细胞淋巴瘤管理中的比较有效性。为此，研究人员前瞻性收集了加拿大安大略省接受商业化CAR-T细胞产品（替沙仑赛和阿基仑赛）治疗的R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者的真实世界临床结局，并与历史对照进行比较。该研究发表于《British Journal of Haematology》。
**关键技术方法**
本研究为安大略省3家CAR-T细胞治疗中心（Princess Margaret Cancer Centre、Juravinski Cancer Centre和The Ottawa Hospital）的基于人群回顾性队列研究，采用意向性治疗分析原则，数据来源于安大略省卫生厅（癌症护理安大略）（OH (CCO)）数据库及机构提取数据。研究采用逆概率处理加权（IPTW）方法平衡暴露组间的基线特征，通过Kplan–Meier法计算生存率。CAR-T细胞治疗组为2019年1月至2023年6月期间接受公共资助阿基仑赛或替沙仑赛治疗的患者；历史对照组为2013年1月至2018年12月期间在同机构接受标准治疗的患者，两组采用相同纳入排除标准。医院资源利用和急诊科就诊数据用于卫生经济学分析。
**研究结果**
**研究人群**：547例初始登记的CAR-T细胞队列患者中，144例因无安大略健康卡排除，5例因在非研究 site 治疗排除，最终306例纳入意向性治疗分析CAR-T细胞队列；历史对照组纳入106例2013年1月至2018年12月期间的患者。中位随访时间为29.6个月（95% CI: 26.1–33.0）。
**基线特征**：粗队列和IPTW队列在多数基线特征上达到平衡，包括年龄、性别、诊断、登记 site 比例、收入五分位数、乡村居住、Charlson合并症评分、既往放疗，但功能状态（Karnofsky Performance Score）和至索引日期时间未完全平衡。IPTW调整后，CAR-T细胞组和历史对照组Karnofsky评分>70的比例分别为84.6%和83.8%。两组Charlson合并症评分和既往放疗比例相当。43.0%的历史对照患者接受了异基因造血干细胞移植（Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation, AHSCT）。CAR-T细胞患者平均采血至回输时间（vein-to-vein time）为41.1天（标准差17.1，范围26–131），29.4%接受桥接治疗，以polatuzumab–bendamustine–rituximab方案最常见。
**总生存期**：粗队列中，CAR-T细胞治疗患者和历史患者的中位生存期分别为15.2个月（95% CI 11.1–26.3）和4.8个月（95% CI 3.8–6.4），差异具有统计学意义（p<0.001）。CAR-T细胞治疗后1年、6个月、18个月和24个月生存率分别为53.5%（95% CI 47.8–59.1）、68.9%（95% CI 63.7–74.0）、48.6%（95% CI 42.8–54.4）和46.6%（95% CI 40.7–52.4），均显著高于历史对照（分别为25.5%、40.6%、24.5%和20.8%，p<0.001）。IPTW队列中，CAR-T细胞治疗患者和历史患者的中位OS分别为20个月（95% CI 11.5–34.8）和4.8个月（95% CI 3.4–7.4），6、12、18和24个月生存率差异均具有统计学意义（p<0.001）。
**住院情况**：CAR-T细胞治疗后未加权住院比例为54.2%，低于历史患者的67%（p<0.02）。两组重症监护室（Intensive Care Unit, ICU）入住比例和ICU住院时长相当。急诊科（Emergency Department, ED）就诊导致住院的比例在CAR-T细胞治疗患者中为32.8%，显著低于历史患者的58.3%（p<0.001）；未导致住院的ED就诊比例分别为71.4%和90.6%（p<0.001）。30天死亡率和发热性中性粒细胞减少比例无显著差异。IPTW分析的住院结局与粗分析一致。
**讨论与结论**
该研究确认了真实世界环境中CAR-T细胞治疗相对于历史对照的生存优势。经基线特征调整后，CAR-T细胞治疗 Catholic 2年生存率为46.6%，历史对照为20.8%，与ZUMA-1研究（2年生存率54%）和SCHOLAR-2研究（2年生存率20%）的结果相近。研究同时表明CAR-T细胞治疗耐受性良好，住院率低于历史对照（54.2% vs. 67%），推测归因于更好的疾病控制，尽管该治疗组患者经充分预处理住院率仍较高。
研究通过严格的历史对照选择和方法学设计确保了两组人群的基线可比性。IPTW评分匹配与原始数据差异较小，支持了使用历史对照和匹配间接患者比较的方法学选择。研究观察到CAR-T细胞治疗组2021年后登记患者增多，可能因社区医院转诊增加所致，但研究人员通过确保纳入标准一致性和历史对照来源人群特征相似性减少了潜在偏倚。
该研究中位vein-to-vein时间为41.1天，与其他真实世界证据研究一致，但长于关键性前瞻性临床试验（如阿基仑赛平均17天），这可能贡献了真实世界CAR-T细胞治疗较临床试验低的生存结局。
研究局限性包括依赖历史对照数据的固有局限性、IPTW评分匹配的固有限制、历史对照样本量相对较小、部分具有预后意义的疾病特征（如原发难治 vs. 复发）因回顾性设计无法获得，以及替沙仑赛和阿基仑赛合并分析无法检测两者间的细微差异。IPTW比较无法达到随机对照试验的验证水平，因可能存在未测量的偏倚。
该研究的主要优势在于确定了真实世界环境中CAR-T细胞治疗相对匹配历史患者比较的相对生存获益，为评估CAR-T细胞资源利用和卫生经济学评价提供了最佳估计。
**研究结论**：该研究数据提供了CAR-T细胞治疗相对于CAR-T细胞可及前标准治疗历史患者的比较有效性的最佳估计，最适合用于评估CAR-T细胞的资源利用，并为该环境下CAR-T细胞成本效益的经济学评价提供依据。
