儿童期发育倒退的共识定义

《Developmental Medicine & Child Neurology》：Consensus definition for developmental regression during childhood

　　

**摘要**

**目的**：旨在就定义发育倒退的方法达成一致，以增进对其病因学、患病率和调查时机的理解，并提供标准化和一致的照护。

**方法**：发育倒退是多种发育性、癫痫性、遗传性和代谢性病症（例如自闭症、Rett综合征、儿童期痴呆症和Landau–Kleffner综合征）的一个症状。一个跨学科临床专家小组通过文献回顾了现有的定义，并采用德尔菲法（Delphi method）制定了一项调查。研究征询了医疗保健临床医生对定义所需关键要素的看法。调查分两轮完成，共识定义为至少70%的同意率。

**结果**：在完成第一轮调查的76名临床医生中，有41人（54%）完成了第二轮调查。就以下定义达成了共识。发育倒退是指：（1）在儿童期经历的技能丧失，持续时间至少为4周；以及（2）发生在以下6个发育领域中的至少1个领域（言语沟通、非言语沟通、功能性运动技能、认知、社交技能和自理技能）。

**解释**：提出了一个发育倒退的工作定义。其意图是通过使用和评估来改进此定义，以提高其在临床照护和研究中的实用性和采纳度。

**论文解读**

**研究背景与问题**
发育倒退是儿童期一种令人担忧的表现，广义上指与获得性脑损伤无关的先前已习得技能的丧失。它是多种发育性、癫痫性、遗传性和代谢性病症的一个特征。然而，在技能丧失开始时，可能没有明确的病因诊断。临床表现的异质性使得早期和一致地识别与调查变得更加复杂。此外，目前很少有专门用于评估出现发育倒退儿童的临床路径。相反，儿童被转诊给各种治疗师或医学专家，并可能在就诊前等待漫长的亚专科名单。这种对发育倒退儿童及其家庭的诊断评估经历，对儿童结局和家庭福祉均有影响。历史上，对发育倒退的研究因临床实践和研究中采用的操作定义各不相同而变得复杂，许多最常用的定义是为特定病症设计的，而这些病症在发育倒退开始时可能并不明显。因此，迫切需要建立一个统一的定义，以促进早期识别、一致的临床实践和研究协作。

**研究目的与方法**
本研究旨在回答以下研究问题：国际、多学科医疗保健临床医生能否就发育倒退的工作定义达成共识？为此，研究人员采用了一项在线改良德尔菲法，以寻求国际多学科医疗保健临床医生小组就发育倒退定义达成共识。研究获得了莫纳什大学人类研究伦理委员会的批准。研究不涉及患者，因此无需患者同意。研究过程包括：基于一项范围综述确定过去定义及其共同要素；在2023年国际自闭症研究会议的一个技能丧失专题兴趣小组会议上展示初步计划，以纳入多元国际视角并开发第一轮调查；随后对调查进行试点（包括两名有生活经验的成员参与）；通过电子邮件、专业协会在线论坛（如澳大利亚发育儿科协会、澳大利亚皇家儿科医师学院）和组织网站（如Asperger/Autism Network， Autism Science Foundation）招募专家参与者，并采用滚雪球抽样。参与者需满足三项资格标准：具备发育倒退相关知识（通过近10年发表相关论文、≥5年发育儿科临床实践经验或相关研究生资历证明）、在过去12个月内临床管理过至少一名发育倒退儿童、具备英语读写能力。第一轮调查于2023年8月15日至2024年1月10日通过Qualtrics平台分发，内容包括对定义重要性的看法、需包含的关键要素（如倒退发生年龄、发展轨迹、发育领域、发展阶段、技能获得和丧失的最短持续时间等），并以言语技能作为示例领域。第二轮调查于2024年3月15日至4月7日进行，仅向完成第一轮的临床医生发送个性化链接，并提供了第一轮的汇总结果以供参考。数据分析报告了人口统计学数据频率和调查问题回答的频率与同意百分比，共识设定为至少70%的参与者选择“同意”或“强烈同意”。

**主要研究结果**
共有76名受访者参与了第一轮调查，其中41人（53.9%）完成了第二轮调查。参与者来自七个国家，代表八个医疗保健专业群体，包括发育儿科医生、普通儿科医生、心理学家、神经科医生、言语治疗师、临床遗传学家、职业治疗师等，且超过一半拥有至少15年与发育倒退儿童工作的经验。统计分析显示，完成两轮调查的受访者在性别、职业、居住国或工作经验年限上与仅完成第一轮的受访者无显著差异。

**达成共识的定义要素**（如表2所示）：
1. **对定义的需求**：参与者一致认为建立发育倒退的通用定义非常重要（88.2%同意），缺乏通用定义阻碍了对该现象的认识和理解（76.3%同意），同时建立针对特定病症的定义也很重要（72.4%同意）。
2. **定义的优势**：通用定义将有助于研究中的一致性以实现数据合成和队列比较（96.1%）、诊断方法的一致性（88.2%）、早期识别（81.6%）和早期干预（80.3%）。
3. **定义中需指定的发育领域**：达成共识需包含的六个领域及其同意率分别为：言语沟通技能（98.7%）、功能性运动技能（包括有目的的手部运动）（94.7%）、非言语沟通技能（89.5%）、认知（86.8%）、社交技能（85.5%）和自理技能（71.1%）。
4. **需指定的技能发展轨迹**：技能丧失（98.7%）。
5. **受技能丧失影响的发育领域数量**：为符合发育倒退定义，儿童必须在**一个或多个**发育领域出现技能丧失（第二轮达成85.4%共识）。
6. **技能丧失的持续时间**：一项言语技能应丧失**4周或更长时间**，才能诊断儿童为发育倒退（第二轮达成73.2%共识）。

**未达成共识的要素**（如表3所示）：
包括是否将基于游戏/想象技能、警觉性、注意力、听力、视力、心理健康/行为、利手等域纳入定义（同意率在19.5%至68.3%之间，均未达70%阈值）。此外，关于技能发展轨迹，停滞、减慢或波动性丧失也未达成共识。关于技能在丧失前应存在的最短时间、先前已掌握技能的使用频率等要素也未达成共识。

**提出的工作定义**：
基于以上共识，研究人员提出了以下工作定义：**发育倒退是指：（1）在儿童期经历的技能丧失，持续时间至少为4周，并且（2）发生在以下6个发育领域中的至少1个：言语沟通、非言语沟通、功能性运动技能、认知、社交技能和自理技能。**

**相关特征记录建议**：
建议记录所有相关特征，包括所有技能丧失的领域（包括基于游戏的技能、警觉性、注意力等）、技能丧失的轨迹（例如丧失、停滞、减慢、波动）、持续时间以及丧失前技能存在的频率。

**讨论与结论**
本研究在明确的分类或潜在机制未知之前，提出了一个基于国际共识的发育倒退工作定义。参与本研究的专家一致认为，统一的定义是重要且必需的。达成一个一致的工作定义是朝着早期和一致地识别经历发育倒退儿童迈出的关键第一步，目标是减少目前许多儿童及其家庭所经历的“诊断奥德赛”（漫长而曲折的诊断过程）。此外，在研究中的应用将有助于其评估和进一步发展，以改善数据协调性，并对儿童和家庭结局进行更稳健的分析。

当前提出的定义是宽泛的，因此具有高敏感性，假阴性较少。考虑到该领域专家先前缺乏共识，这是通向后续完善的必要第一步。然而，需要进一步迭代和细化该定义以提高其特异性，并确保包含所有必要关键要素。例如，技能使用频率和倒退前达到的能力水平值得进一步考虑。研究结果也突出了针对特定病症定义的重要性。所提出的宽泛工作定义并非旨在挑战或取代现有的病症特异性定义，后者对于诊断流程化至关重要。从围绕脑瘫更新定义的讨论中获得的启示也表明，虽然确定倒退的病因学基础很重要并反映了病症特异性定义的作用，但这并不削弱建立可能在一系列病症中出现的早期倒退表型模式的相关性。事实上，希望该定义能被早期应用，例如对于患有发育性癫痫性脑病（DEE）、发育性、遗传性或神经代谢性疾病的儿童，从而实现早期评估、调查并应用正确的病症特异性诊断框架。研究人员提出此工作定义作为一个阈值，以提高对即时表现的认识，并为了更好地理解可能先于特定病症诊断的发展轨迹。正如苏格拉底所言，智慧始于对术语的定义。确实，这个工作定义允许在临床方法和研究方向上实现更大的一致性，以增进知识并为发育倒退儿童提供精准照护。

**研究局限性**：尽管多次尝试邀请第一轮参与者完成第二轮，但只有41人（53.9%）完成了两轮。结果需要在参与者数量相对较少的背景下考虑。尽管做出了重大努力以获得全球视角，但参与者主要来自澳大利亚（63.2%），所有其他受访者均来自高收入国家。儿科医生也占参与者的大多数。尽管如此，相对于其他类似的倒退研究，每轮的受访者数量是合理的，且参与者专家的经验和广度增加了结果的有效性。需要在各种环境中评估提出的定义，以理解其效用并确保进行重要的改进。本研究在设计阶段征求了有生活经验者的观点，目前正在进行进一步研究，以征询有生活经验者对发育倒退定义的看法。

**主要发现总结**：提出了一个儿童期发育倒退的定义，该定义增进了在明确诊断显现之前一致识别和评估儿童的机会。采用此定义的研究团体将能够为发育倒退儿童协调数据，并提供评估和改进该定义的机会。希望这将有助于更好地理解因果机制，并引领方向，为这些脆弱的儿童及其家庭改善量身定制的照护。

**未来方向与反馈邀请**：达成的共识定义是宽泛的，有些人可能认为一个高敏感性而非高特异性的定义临床实用性较低。研究人员认为，鉴于目前缺乏共识以及随之而来的临床照护和研究的不一致性，这是一个必要的起点。现在至关重要的是在时间中测试和完善该定义，特别是围绕超出当前工作范围的要素，例如按倒退发生时的发育阶段进行分层，以及那些被发现有边缘共识（即共识同意率在50%–69%之间）的特征，包括先前技能巩固的最低水平，以及区分波动、停滞和倒退的模式。除此之外，随着中低收入国家儿童死亡率的降低，可能更需要提高全球对发育倒退的认识，使其成为未来研究的重要领域。发育监测在不同国家存在差异，受许多因素影响，包括医疗保健、干预措施、意识、文化神话的获取以及其他竞争需求，如急性医疗照护。这些因素需要在未来的迭代中以及通过这些社区的医疗保健从业者的反馈加以考虑。建立技能丧失登记库和生物样本库正在进行中，这是应用此定义识别儿童和评估倒退表型、测试哪些特征和模式最关键以及它们如何与发育轨迹和诊断结果相关的重要后续步骤。研究人员也邀请读者就该工作定义在研究和临床环境中的应用提供反馈。