乳酸诱导的H3K4me3组蛋白标记促进PLOD1驱动的前列腺癌侵袭

《Cell Death & Disease》：Lactate-induced H3K4me3 histone mark promotes PLOD1-driven prostate cancer invasion

　　

摘要

前列腺癌的进展在很大程度上受肿瘤微环境中存在的代谢物的影响，其中包括乳酸。前列腺癌细胞会主动吸收乳酸，以此增强线粒体代谢并促进新胶原蛋白的合成，进而推动癌症的发展。乳酸的利用会导致三羧酸循环中间产物的失衡，尤其是琥珀酸和延胡索酸，这两种物质是调控组蛋白（去）甲基化的关键表观遗传修饰因子。本研究发现，乳酸引起的琥珀酸水平上升会改变前列腺癌细胞中H3K4me3的甲基化状态，从而促使细胞呈现更具侵袭性的特征。值得注意的是，使用OICR-9429药物靶向H3K4me3可以降低乳酸所引发的前列腺癌细胞侵袭性。此外，乳酸还会导致H3K4me3表达增加，进而调控脯胶原-赖氨酸2-氧代戊二酸5-双加氧酶1（PLOD1）的表达，而该酶是胶原蛋白成熟过程中的关键酶。如果PLOD1基因功能受损，乳酸所引发的前列腺癌细胞侵袭性就会降低，这表明PLOD1是调控肿瘤侵袭的重要表观遗传中介因子。总体而言，我们的研究揭示了一种由乳酸驱动的新的代谢-表观遗传机制，该机制通过促进H3K4me3介导的PLOD1表达上升，进而提升前列腺癌的侵袭性，同时也为治疗提供了潜在的靶点。