Trp53突变导致的mTORC1抑制会促使细胞产生对免疫检查点阻断治疗的耐药性

《Cell Death & Disease》：mTORC1 suppression by Trp53 mutation drives resistance to immune checkpoint blockade

　　

摘要

p53是一种重要的肿瘤抑制基因，它通过调控细胞周期停滞、细胞凋亡、DNA修复以及代谢过程来抑制癌症的发展。然而，近期关于癌症免疫疗法中TP53突变的研究结果并不一致，这可能是由于肿瘤突变负荷（TMB）的不同以及特定p53突变在不同环境下的作用差异所致。在本研究中，我们通过在MC38细胞中引入Trp53缺失，并结合免疫疗法，研究了G242V和S258I Trp53突变的功能，发现这类突变显著增强了对抗PD-1疗法的反应。Trp53-缺失的肿瘤中，CD8⁺ T细胞的浸润和克隆扩增增加，而调节性T细胞（Treg）则减少。从机制上来看，Trp53缺失会降低mTORC1抑制剂基因的表达，从而导致mTORC1信号通路活跃度上升，自噬功能减弱，这使得肿瘤细胞更容易受到IFN-γ和TNF-α诱导的细胞凋亡作用。除了小鼠细胞外，我们还在人类结直肠癌细胞系中证实，人类p53突变也会调控相同的mTORC1抑制剂基因。我们的研究结果表明，尽管某些p53突变失去了其他传统功能，但它们仍保留着野生型p53抑制mTORC1和增强自噬的能力，进而抑制对免疫疗法的反应。