在糖尿病肾病中，LncPTEC介导的同型半胱氨酸积累通过UBQLN1依赖性的MTHFD1泛素化作用增加氧化应激

《Cell Death & Disease》：LncPTEC mediated homocysteine accumulation elevates oxidative stress via UBQLN1-dependent MTHFD1 ubiquitination in DKD

摘要

糖尿病肾病是导致终末期肾病和慢性肾病的主要病因之一。氧化应激作为肾纤维化的关键驱动因素，也是糖尿病肾病病理变化的典型特征，其在该疾病进展中的作用已得到广泛研究。然而，其具体机制仍不明确。本研究显示，近端肾小管上皮细胞中同型半胱氨酸的积累是糖尿病肾病中线粒体氧化应激的重要诱因。通过单细胞RNA测序技术，我们从近端肾小管上皮细胞群中识别出一种与糖尿病肾病相关的长非编码RNA——lncPTEC。研究发现，lncPTEC的表达升高与糖尿病肾病患者的白蛋白尿加剧相关，同时在体外和体内实验中都会加重线粒体氧化应激、上皮间质转化以及肾小管纤维化。从机制上看，高血糖条件下转录因子特异性蛋白1会促使lncPTEC的转录水平上升。此外，lncPTEC还会与同型半胱氨酸代谢的关键酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶1直接相互作用，通过泛素相关蛋白UBQLN1促进该酶的泛素化及降解，进而导致同型半胱氨酸积累、线粒体氧化应激，最终推动糖尿病肾病的进展。因此，我们的研究揭示了lncPTEC/MTHFD1轴在同型半胱氨酸介导的线粒体氧化应激中的作用，为糖尿病肾病的诊断标志物和治疗方法提供了新的思路。