《Helicobacter》：Active Helicobacter pylori Infection and Survival Outcomes in De Novo Metastatic Colorectal Cancer: A Retrospective Cohort Study
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背景
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）中的预后意义仍不明确。既往大多数研究主要聚焦于结直肠肿瘤性病变风险，并依赖血清学标志物而非
背景
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）中的预后意义仍不明确。既往大多数研究主要聚焦于结直肠肿瘤性病变风险，并依赖血清学标志物而非活动性感染评估。研究人员评估了经组织学证实的H. pylori状态与初诊即转移性结直肠癌患者临床病理特征、全身炎症标志物及生存结局之间的关联。
方法
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2011年9月至2025年12月期间诊断为初诊即转移性结直肠癌、且于确诊时接受同步上消化道内镜检查的连续患者。H. pylori状态通过组织病理学判定。采用Kaplan–Meier法估计总体生存（overall survival，OS），并以log-rank检验比较组间差异。采用单因素及多因素Cox比例风险模型分析预后因素，并进行预设的敏感性分析和探索性交互作用分析。
结果
在168例患者中，77例（46%）H. pylori阳性。与H. pylori阴性患者相比，H. pylori阳性患者右侧肿瘤更常见（43% vs. 17%，p?
结论
经组织学证实的H. pylori阳性与初诊即转移性结直肠癌患者独特的临床病理学特征及更长的总体生存相关。鉴于本研究采用观察性设计，这些发现应被视为假设生成性结果，尚需在前瞻性及多中心研究中加以验证。
该文发表于《Helicobacter》，聚焦活动性幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染在初诊即转移性结直肠癌（de novo metastatic colorectal cancer，mCRC）中的预后意义。结直肠癌是全球肿瘤相关死亡的重要原因，其发生发展涉及宿主遗传易感性、环境暴露、免疫状态与肠道微生物群等多因素相互作用。近年来，微生物因素对肿瘤微环境及转移性疾病临床结局的影响日益受到关注。H. pylori已被明确界定为胃恶性肿瘤的I类致癌物，但其在胃外尤其在结直肠癌中的作用仍存在争议。既往研究多集中于结直肠腺瘤或早期肿瘤发生风险，并且多数采用血清学方法判断既往暴露，难以准确反映活动性感染状态，因此对于晚期、尤其是转移性结直肠癌中的真实临床意义仍缺乏直接证据。与此同时，mCRC存在显著分子异质性，RAS、BRAF、HER2及错配修复（mismatch repair，MMR）状态均与预后密切相关，但H. pylori与这些分子特征以及全身炎症指标之间的关系尚未被充分阐明。基于此，研究人员利用一组在确诊时接受同步胃镜评估的特殊真实世界队列，系统考察H. pylori状态与原发灶部位、分子特征、炎症指标及生存结局之间的关系。
方法概括：本研究为单中心回顾性队列研究，病例来源于Mu?la Training and Research Hospital肿瘤内科电子数据库。纳入2011年9月至2025年12月期间初诊即远处转移、病理证实为结直肠腺癌且确诊时接受同步上消化道内镜并有胃活检H. pylori组织病理结果的连续患者。H. pylori通过胃黏膜活检组织学染色判定；RAS、BRAF、MMR、HER2等分子指标依据常规临床检测获得。生存分析采用Kaplan–Meier法、log-rank检验及单因素/多因素Cox比例风险模型，并进行交互作用与多种敏感性分析。
研究纳入与基线特征显示，在168例最终分析患者中，77例为H. pylori阳性，91例为阴性。研究首先比较了两组的临床病理特征。结果表明，两组在性别、年龄、吸烟状态、合并症、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）使用、家族肿瘤史、美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）、RAS突变状态、微卫星状态及HER2扩增/过表达等方面均无显著差异。基线转移负荷方面，包括肝、肺、骨、脑、远处淋巴结及肾上腺转移情况，以及转移部位数量，也未见组间显著不同。这说明H. pylori阳性与阴性患者在多项基础临床特征上整体可比。
3.1 Patient Characteristics and Clinical Profile
该部分通过基线比较得出两个核心结论。其一，H. pylori阳性患者更常见右侧原发肿瘤，比例为43%，而阴性组仅17%，差异显著；相反，左侧结肠肿瘤在阴性组更常见。其二，H. pylori阳性组BRAF突变比例更高（12% vs. 3%）。此外，截至分析时，阳性组死亡比例低于阴性组（69% vs. 83%）。这一结果提示，H. pylori阳性对应一种具有特定解剖学与分子学特征的临床表型。
3.2 Laboratory Parameters
该部分依据治疗前14天内的实验室检测结果比较全身炎症与基础生化特征。研究发现，H. pylori阳性患者白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）均显著高于阴性患者，而淋巴细胞计数、血红蛋白、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、尿酸、白蛋白、中性粒细胞/血小板比值及平均红细胞体积则无显著差异。由此可见，H. pylori阳性状态与较高的全身炎症水平相关。
3.3 First-Line Treatment Exposure
该部分用于评估治疗因素是否可能构成主要混杂。结果显示，两组一线治疗暴露总体平衡：以奥沙利铂为基础的方案均占绝大多数，生物制剂类型、维持治疗策略、从确诊到治疗启动的时间、停药情况、减量情况及3–4级毒性均无显著差异。在此基础上，H. pylori阳性组一线无进展生存（progression-free survival，PFS）中位数更长，为21个月，而阴性组为16个月。该结果表明，生存差异并不易用一线治疗不平衡来解释。
3.4 Survival in the Entire Cohort
在不区分H. pylori状态的全队列分析中，中位OS为29个月。年龄、吸烟、合并症、PPI使用及一线靶向治疗类型与OS无显著相关。相较之下，右侧原发肿瘤、肝转移、肺转移、RAS突变及较高NLR均与更差生存显著相关。其中右侧肿瘤的中位OS短于左侧结肠与直肠肿瘤。这部分结果为后续多变量建模提供了整体预后背景，也说明肿瘤部位和分子特征是该队列中的重要生存决定因素。
3.5 Subgroup Survival Analyses
该部分采用Kaplan–Meier法按H. pylori状态进行分层。总体上，H. pylori阳性患者OS明显优于阴性患者，中位OS分别为33个月和19个月。进一步分层后，研究在右侧肿瘤、左侧结肠肿瘤、直肠肿瘤、肝转移、RAS突变及高NLR患者中均观察到H. pylori阳性对应更长OS。在无肺转移亚组中，阳性组同样具有更长生存；但在肺转移亚组中，两组生存接近。无论使用抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）还是抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗，整体趋势均偏向H. pylori阳性获益。该部分提示，H. pylori状态的预后关联在多个临床亚组中具有一致方向。
3.6 Cox Regression Analysis
该部分通过Cox比例风险回归检验独立预后价值。单因素分析显示，右侧肿瘤、RAS突变、H. pylori阴性、以奥沙利铂为基础的化疗方案以及靶向治疗暴露与OS差异相关；而BRAF突变、年龄、性别及肝转移在单因素分析中未达统计学显著。多因素分析在同时纳入临床相关变量后发现，右侧肿瘤定位、RAS突变和H. pylori阴性仍保持独立统计学显著性，其中H. pylori阴性的风险比为1.94。这表明，在控制多种已知预后因素后，活动性H. pylori状态仍与OS独立相关。
3.7 Interaction Analyses
该部分在Cox模型中加入乘性交互项，评估H. pylori与其他变量的交互关系。结果显示，H. pylori状态与年龄、RAS突变、PPI使用及肝转移之间无显著交互；但与肿瘤侧别及NLR分类存在显著交互。研究人员明确指出，由于样本量有限且若干亚组较小，这些交互结果仅具有探索性和假设生成意义。
3.8 Sensitivity Analyses
该部分通过多种预设模型验证主要结果稳健性。无论是以转移灶数目替代肝转移状态、将NLR纳入模型、限制于接受奥沙利铂方案患者，还是限制于接受二线靶向治疗患者，H. pylori阴性与较差OS之间的关联均保持稳定，风险比均接近1.94–1.98。另行纳入ECOG进行探索性校正后，H. pylori与OS的关联也未发生实质改变。该部分强化了主要发现的稳健性。
讨论部分指出，本研究最重要的发现是：在初诊即转移性结直肠癌中，组织学证实的活动性H. pylori阳性与更长总体生存相关，同时伴有更高比例的右侧原发、BRAF突变及较高炎症指标。既往有关H. pylori与结直肠肿瘤关系的文献多关注发病风险而非晚期患者生存，并且多采用血清学暴露指标，存在活动性感染误分风险。本研究通过同步胃镜活检进行组织学确认，因而在暴露定义上更直接、更具临床相关性。研究还强调，阳性组虽富集了多项传统不良预后特征，但仍显示生存优势，这使得简单的临床病理学解释不足以完全说明该现象。然而，作者同样明确指出，这一观察不能被解释为因果关系。由于本研究为回顾性、单中心、非系统性胃镜筛查形成的选择性人群，存在残余混杂和选择偏倚风险；入选与排除患者在治疗相关变量和肿瘤部位上存在差异，也提示研究队列未必代表全部de novo mCRC人群。加之BRAF突变和微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）等亚组样本有限，根除治疗史、短期抗生素/铋剂暴露、纵向感染状态变化及免疫浸润、微生物组数据均缺失，因此生物学机制尚无法由本研究直接解释。尽管如此，研究通过多个敏感性分析、一线治疗平衡以及PFS与OS方向一致等证据，支持其观察结果具有一定稳定性。
研究结论部分可译为：综上所述，本研究提示，在转移性结直肠癌患者中，H. pylori阳性与更长的总体生存相关，并且在该情境下可能具有预后意义。H. pylori感染与右侧肿瘤及较高全身炎症标志物并存，提示慢性微生物暴露、宿主免疫与肿瘤生物学之间存在复杂相互作用。值得注意的是，H. pylori状态相关的预后效应估计值在数值上与RAS突变等既有分子预后因素相近，但鉴于样本量有限且研究为回顾性设计，这一现象不应被解读为H. pylori本身具有与主要肿瘤特异性分子驱动因素等同的预后影响。更合理的理解是，H. pylori状态可能反映了常规临床病理变量尚未充分捕捉的更广泛宿主相关生物学过程。尽管无法从该观察性分析中推断因果关系，本研究结果提示，H. pylori状态可为mCRC提供额外的临床与生物学信息，并支持在前瞻性及转化研究中进一步开展验证。
总体而言，该研究的意义主要体现在三个方面：其一，将H. pylori研究重点由结直肠肿瘤发生风险推进到真实世界转移性疾病的生存结局；其二，采用组织病理学而非血清学评估活动性感染，提高了暴露判定的准确性；其三，在分子特征、炎症状态与治疗因素的共同框架下，提出H. pylori状态可能是de novo mCRC中值得进一步验证的附加预后标志物。
