《Immunity, Inflammation and Disease》：Arbovirus-Associated Guillain–Barré Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Characteristics, Subtypes, and Vaccine Associations
背景：虫媒病毒感染越来越被认为是吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome, GBS）的触发因素，然而，不同虫媒病毒相关的临床谱、亚型分布和关联强度仍未完全明确。本系统综述和荟萃分析评估了虫媒病毒相关GBS的流行病学、临床特征和结局。
方法：研究人员按照PRISMA 2020指南，检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar，截止至2025年初。观察性研究被纳入定量荟萃分析，而病例报告和病例系列采用定性综合。采用随机效应模型估计合并患病率、比值比和临床结局。
结果：共纳入100项研究，包括74个病例报告/病例系列、19个患病率研究和7个病例对照研究。虫媒病毒感染者中GBS的合并患病率为1%（95% CI: 0.3%–3.3%），而GBS患者中近期虫媒病毒感染的实验室证据为37%（95% CI: 22%–54%）。虫媒病毒共感染在确诊病例中占16%（95% CI: 8%–31%）。病例对照研究显示寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）感染与GBS存在显著关联（OR = 8, 95% CI: 2–34）。定性综合显示频繁的重症监护室入住、机械通气、残疾和死亡。脱髓鞘亚型在ZIKV相关GBS中占主导，而轴索变异型在日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus, JEV）感染后更常见。
结论：多种虫媒病毒与GBS相关，其中ZIKV的证据最强。虫媒病毒相关GBS常导致严重的神经系统结局，强调需要标准化的诊断、加强监测以及前瞻性多中心研究，以增进对疾病机制的理解并优化患者管理。
**1 引言**
吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome, GBS）是一种急性免疫介导的外周神经系统疾病，其特征为快速进展的肌无力，严重时可导致呼吸衰竭和瘫痪。该病通常由感染触发，尤其是病毒病原体，通过分子模拟等免疫介导机制，使宿主免疫反应与外周神经成分发生交叉反应。宿主易感性、遗传倾向和环境暴露等因素可能进一步影响疾病的发生和严重程度。虫媒病毒感染已成为GBS的重要感染性触发因素，尤其是在这些病毒流行地区。虫媒病毒包括寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）、登革病毒（dengue virus, DENV）、基孔肯雅病毒（chikungunya virus, CHIKV）、西尼罗病毒（West Nile virus, WNV）、日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus, JEV）和蜱传脑炎病毒（tick-borne encephalitis virus, TBEV），由节肢动物媒介传播。全球化、气候变化和媒介分布推动了这些病毒的地理扩张。在流行地区，多种虫媒病毒的共同传播带来了额外的临床挑战。共感染和既往暴露可能影响免疫反应，加剧疾病严重程度并增加诊断复杂性。此外，血清学交叉反应和抗体持续存在会阻碍对近期感染的准确识别，尤其是在广泛接种疫苗或反复暴露的地区。尽管越来越多地认识到虫媒病毒感染与GBS之间的联系，但在不同病毒相关的临床谱、严重程度和亚型分布方面仍存在重要空白。宿主免疫反应和病毒特征的差异可能导致不同的临床表型和结局，但现有研究尚未系统性地综合这些差异。本系统综述和荟萃分析旨在全面评估虫媒病毒相关GBS的临床特征、GBS亚型和流行病学关联。鉴于虫媒病毒感染的罕见性和暴发驱动特性，现有证据高度碎片化，主要来源于病例报告、病例系列和异质性观察性研究，限制了个别研究提供稳健或可推广结论的能力。因此，对现有数据进行系统综合对于整合分散证据并更全面地理解疾病模式至关重要。此外，本研究还考察了共感染和疫苗相关因素对疾病表现和严重程度的潜在影响。通过整合现有证据，本研究旨在为临床实践提供信息，改进诊断方法，并突出未来研究的关键领域。
**2 材料与方法**
**2.1 研究设计与检索策略**
本研究按照系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA 2020）指南进行。在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中进行了全面文献检索，查找截至2025年初发表的相关研究。检索策略结合了与GBS和虫媒病毒相关的关键词和医学主题词（MeSH），包括“Guillain–Barré syndrome”、“arbovirus”、“DENV”、“ZIKV”、“CHIKV”、“WNV”、“JEV”和“TBEV”。尽管遵循了预定义方法，但缺乏前瞻性方案注册可能引入潜在偏倚并限制透明度，因此未来的系统综述将确保在公认数据库（如PROSPERO）中提前注册。
**2.2 纳入标准**
研究纳入标准包括：（1）报告经确认或临床疑似GBS与虫媒病毒感染（包括DENV、ZIKV、CHIKV、WNV、JEV或TBEV）相关，伴或不伴共感染；（2）提供足够关于虫媒病毒和GBS的原始数据（如诊断确认、临床特征或结局）；（3）为原创研究，包括观察性设计（队列、病例对照、横断面）以及病例系列和病例报告。所有截至2025年初发表的研究均被考虑，无地域限制。排除标准包括：综述、系统综述、荟萃分析、社论、评论等非原始研究；经全文评估后缺乏足够虫媒病毒或GBS数据的研究；重复出版物或重叠数据集；以及数据不完整或无法可靠提取的研究。病例报告和病例系列被纳入以确保对罕见和新出现的表现进行全面覆盖，但由于其方法学局限性，仅纳入定性综合，排除在定量荟萃分析之外。
**2.3 数据提取**
由两名研究人员使用标准化数据收集表独立提取数据。提取信息包括研究特征（研究设计、地理位置、样本量）、参与者人口学特征（年龄、性别）、虫媒病毒感染类型、诊断方法（如RT-PCR、血清学、IgM检测）以及临床结局，如重症监护病房（ICU）入住、机械通气、死亡率和残疾。其他变量包括合并症、神经系统表现、GBS亚型和疫苗接种史。分歧通过讨论或咨询第三名研究人员解决。
**2.4 定量综合（荟萃分析）**
定量综合仅使用来自队列研究和病例对照研究的数据。对于队列研究，计算合并患病率以评估虫媒病毒感染者中GBS的发生率，以及GBS患者中虫媒病毒感染的患病率。对于病例对照研究，估计合并比值比（OR）以评估GBS与特定虫媒病毒（包括ZIKV、CHIKV和JEV）之间的关联。采用随机效应模型以考虑研究间变异。在数据充足时，根据虫媒病毒类型进行亚组分析。病例报告和病例系列未纳入任何定量分析。
**2.5 偏倚风险与质量评估**
使用针对特定设计的批判性评估工具评估纳入研究的方法学质量。对于患病率研究，应用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）检查表；对于病例对照研究，使用JBI病例对照检查表。所有研究由两名研究人员独立评估，分歧通过讨论解决。病例报告和病例系列因其描述性而未进行正式偏倚风险评估，仅纳入定性综合。
**2.6 统计分析**
所有统计分析使用R软件（meta和metafor包）进行。使用随机效应模型计算合并估计值，以考虑研究间预期异质性。异质性通过I
2统计量评估，值大于50%表示存在显著异质性。合并效应量以95%置信区间（CI）呈现，并在适当时计算预测区间以反映研究间变异。对于患病率分析，应用logit变换并随后反变换为比例以增强可解释性。生成森林图显示个体和合并估计值，漏斗图用于评估潜在发表偏倚。
**3 结果**
**3.1 研究选择、特征与参与者**
通过数据库检索共识别出4059项研究，其中3250项为重复。去除重复并筛选摘要和全文后，最终纳入100项研究，包括74个病例报告/病例系列、19个患病率研究和7个病例对照研究。参与者被诊断为GBS或六种虫媒病毒之一：DENV、ZIKV、CHIKV、WNV、JEV或TBEV，部分病例涉及共感染。提取的数据包括研究特征、参与者人口学特征、临床结局、合并症和疫苗接种史。
**3.2 地理分布**
队列研究覆盖27个国家和地区，分布如下：北美洲（37%）、南美洲（26%）、亚洲（21%）、非洲（1%）和大洋洲（0.05%）。病例对照研究在北美洲（3项）、亚洲（2项）和大洋洲（2项）进行。在病例报告和病例系列中，17项研究（23%）来自南美洲，28项（38%）来自亚洲，20项（27%）来自北美洲，2项（3%）来自欧洲，4项（5%）来自大洋洲，3项（4%）来自非洲。研究的病毒包括ZIKV（27项）、CHIKV（8项）、DENV（25项）、WNV（8项）、JEV（5项）和TBEV（1项）。
**3.3 患病率研究的荟萃分析**
19项患病率研究调查了GBS与虫媒病毒之间的双向关联。9项研究评估了虫媒病毒感染者中GBS的患病率，合并患病率为1%（95% CI: 0.3%–3.3%），无显著发表偏倚（p = 0.18）。病毒特异性患病率从DENV的0.7%（2/295）到ZIKV的80%（8/10）、WNV的13%（4/32）和JEV的29%（47/161）不等。CHIKV亚组分析（5项研究）估计合并患病率为6%（95% CI: 0.01–0.25；I
2 = 92%；p < 0.0001）。10项研究检查了GBS患者中虫媒病毒感染的患病率，合并患病率为37%（95% CI: 0.22–0.54；I
2 = 92%；p < 0.0001），无发表偏倚（p = 0.99）。ZIKV、DENV和CHIKV的亚组合并患病率分别为27%（95% CI: 0.12–0.51；I
2 = 93%）、7%（95% CI: 0.03–0.14；I
2 = 70%）和13%（95% CI: 0.04–0.35；I
2 = 87%）。10项研究报告了GBS患者中的共感染，随机效应荟萃分析显示16%的GBS病例（95% CI: 0.08–0.31；I
2 = 74%；p < 0.0001）涉及多种虫媒病毒。
**3.4 病例对照研究的荟萃分析**
7项病例对照研究被分析，其中4项针对ZIKV，1项针对CHIKV，1项分别报告了CHIKV和JEV的OR。合并OR为10（95% CI: 3.4–32；I
2 = 84%；p < 0.0001），无显著发表偏倚（p = 0.37）。亚组分析显示ZIKV的OR为8（95% CI: 2–34；I
2 = 58%；p = 0.07），CHIKV的OR为5（95% CI: 0–40；I
2 = 55%；p = 0.14），提示ZIKV与GBS有强关联，而CHIKV的证据有限。
**3.5 临床结局**
11项队列研究的合并分析显示，ICU/机械通气（MV）入住率为53%（95% CI: 0.31–0.73；I
2 = 70%；p < 0.0002），CHIKV和ZIKV亚组率分别为40%（95% CI: 0.24–0.56；I
2 = 0%）和44%（95% CI: 0.095–0.86；I
2 = 77%；p < 0.0001）。总体死亡率为15%（95% CI: 0.07–0.30；I
2 = 64%；p = 0.01），JEV最高（21例），其次为ZIKV（4例）和CHIKV（2例）。残疾发生率为51%（95% CI: 0.36–0.64；I
2 = 11%；p = 0.34），CHIKV病例为54%（5项研究）。功能恢复率为25%（95% CI: 0.12–0.42；I
2 = 50%；p = 0.03），CHIKV和ZIKV分别为30%和29%。
**3.6 不同虫媒病毒感染的临床结局**
来自病例报告和病例系列（84例患者）的证据显示，不同虫媒病毒感染的临床结局存在显著变异。ZIKV相关病例最常见部分恢复和需要重症监护或机械通气，部分伴有神经系统后遗症和偶发死亡。DENV相关病例更多报告良好恢复，但也描述了残疾和ICU入住。CHIKV相关病例以高频率的严重疾病为特征，需要重症监护和机械通气，并伴有频繁的神经系统和偶发心脏并发症。WNV和JEV病例结局混合，包括残疾、神经系统并发症和死亡。一例TBEV相关病例报告完全恢复无并发症。总体而言，报告结局从完全或轻微恢复至严重残疾和死亡，表明临床轨迹存在显著异质性。多虫媒病毒共感染患者中，大多数报告严重结局，包括长期机械通气和神经系统与心脏表现联合，仅少数实现完全恢复。
**3.7 神经系统表现、合并症与疫苗接种史**
神经系统症状通常在发热性疾病后出现，有时同时发生或延迟至1个月后，部分病例无前驱发热。常见表现包括进行性肢体无力、感觉异常、反射消失、呼吸衰竭、双侧面神经麻痹、吞咽困难、发声困难、四肢瘫痪和自主神经功能障碍。从发热性疾病到GBS诊断的平均间隔时间：ZIKV为9天，DENV为10天，CHIKV为13天，WNV为14天，JEV为7天。合并症包括高血压（10例）、糖尿病（5例）、妊娠（2例）、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、吸烟、哮喘、金黄色葡萄球菌肺炎、急性关节风湿病、脊柱侧弯、胃食管反流、慢性胰腺炎（DENV）以及抑郁症伴良性前列腺增生。少数病例报告了疫苗接种史：3例JEV相关GBS在疫苗接种后发生，1例ZIKV相关病例在黄热病疫苗接种后，1例TBEV相关病例在TBEV疫苗接种后。大多数病例缺乏详细的疫苗接种史。
**3.8 诊断、GBS亚型与治疗**
虫媒病毒通过血清学和分子诊断确认。ZIKV：127例检测，59例IgM阳性，8例仅RT-PCR阳性，60/101例在血清、尿液和脑脊液（CSF）中RT-PCR阳性。DENV：48例IgM、NS1抗原和RT-PCR确认。CHIKV：45例IgM，部分RT-PCR。WNV：10例确认，IgM和空斑减少中和试验（PRNT）。JEV：70例IgM，血清和CSF中大部分阳性，经RT-PCR确认。在151例中，GBS亚型分布为50%原发脱髓鞘型、43%原发轴索型和7%其他变异型。CHIKV：86%脱髓鞘型；ZIKV：92%脱髓鞘型；DENV：40%脱髓鞘型、51%轴索型、5%其他变异型；WNV：57.1%脱髓鞘型、25%轴索型、12.5%米勒-费希尔综合征（MFS）；JEV：18%脱髓鞘型、78%轴索型、4% MFS/脑干脑炎（BEE）。治疗（n=185）包括仅静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（132例）、仅血浆置换（PE）（8例）、IVIG/PE联合（18例）、仅类固醇（21例）、无治疗（5例）和仅物理治疗（1例）。大多数有显著残疾的患者被转诊至康复。CSF分析（n=133）显示100例符合蛋白-细胞分离（albuminocytologic dissociation），23例有细胞增多，10例正常；其中13例细胞增多与JEV相关。
**3.9 方法学质量评估**
使用JBI患病率数据批判性评估检查表评估方法学质量。研究被分类为低偏倚风险（80–100%）、中等偏倚风险（50–80%）或高偏倚风险（20–50%）。在评估的26项研究中，13项为低风险，13项为中等风险，无高风险。详细评估结果呈现于补充材料。
**4 讨论**
本系统综述和荟萃分析强调了虫媒病毒感染与GBS之间在不同地理区域和人群中复杂且不断演变的关系。ZIKV、DENV和CHIKV等虫媒病毒的全球扩张，由气候变化、城市化和国际旅行增加等因素驱动，凸显了理解其潜在神经系统并发症的重要性。在所研究的虫媒病毒中，ZIKV与GBS的关联最为一致，尤其是在2015–2016年美洲大流行期间，观察到病毒暴发与GBS发病率增加的时间相关性。在亚洲及其他地区流行区域，DENV和CHIKV似乎也 contributes to the GBS burden，反映了当地流行病学模式。然而，报告病例的分布可能反映了监测能力和诊断基础设施的差异，在资源有限地区（尤其是非洲部分地区）可能存在识别不足。不同虫媒病毒相关GBS亚型的变异性可能为潜在的病理生理机制提供见解。ZIKV相关病例更常与脱髓鞘形式相关，支持免疫介导过程，可能涉及分子模拟和针对外周神经成分的交叉反应抗体。相反，DENV和CHIKV表现出更广泛的GBS亚型谱，包括轴索变异型，这可能反映了异质性免疫反应或不同的宿主-病原体相互作用。类似地，JEV相关病例的发现提示可能的嗜神经机制，但根据现有证据无法一致确定直接神经侵袭。大多数病例的CSF结果符合蛋白-细胞分离，表现为蛋白升高而无显著细胞增多，与既往报告一致。然而，部分JEV相关病例显示细胞增多，可能提示更明显的炎症反应或中枢神经系统受累，但此类发现不具特异性，应谨慎解释。虫媒病毒相关GBS的管理策略基本与标准GBS治疗方法一致，包括IVIG和PE，部分病例联合使用皮质类固醇。各研究间治疗方法的差异可能反映疾病严重程度和当地临床实践的差异，而非病毒特异性方案。相当比例的患者需要重症监护支持，包括机械通气，且许多患者经历长期恢复或残留残疾，表明某些病例可能具有严重的临床病程。死亡率在各研究中有所不同，部分JEV相关队列报告较高死亡率，可能反映了更严重的炎症反应。合并患病率估计显示，约1%的虫媒病毒感染者发展为GBS，而GBS患者中可鉴定出相当比例的虫媒病毒感染。亚组分析提示不同病毒间存在变异，ZIKV的比例高于DENV和CHIKV。然而，由于研究设计、人群特征和诊断方法存在显著异质性，以及暴发环境下与流行环境间的差异，这些估计值应谨慎解读。在GBS背景下确认虫媒病毒感染仍具挑战性。大多数研究依赖血清学检测，特别是血清或CSF中IgM检测，因为GBS通常在急性病毒血症期结束后出现。虽然分子检测是检测急性感染的金标准，但由于病毒血症的短暂性，其在此背景下的效用有限。因此，对血清学方法的依赖可能因抗体持续存在和交叉反应而导致错误分类，尤其是在多种虫媒病毒共同流行的地区。ZIKV检测通常需要空斑减少中和试验（PRNT）和尿液RT-PCR，部分病例血清或CSF阴性但尿液或血清学阳性，强调了多模式诊断方法的重要性。偶有血液或CSF中病毒检测的报告提示可能的嗜神经受累，但此类证据仍然有限且不具结论性。疫苗接种史的数据有限，仅有孤立报告指出接种TBEV或黄热病疫苗后出现GBS。当前证据不支持明确的因果关系，强调需要进一步系统评估疫苗相关GBS风险。
**4.1 局限性**
本研究存在若干重要局限性。临床表现的综合主要基于病例报告和病例系列，限制了因果推断和可推广性，尽管它提供了虫媒病毒相关GBS严重神经系统表现的全面概述。荟萃分析纳入了有限数量、异质性较高的观察性研究，在设计、诊断和背景上存在差异，可能引入了残余混杂。作为系统综述，纳入仅限于现有证据，缺乏高质量研究设计如随机对照试验。虫媒病毒诊断主要依赖血清学检测，因为病毒血症通常短暂且在GBS发作前消退，限制了分子确认和中枢神经系统受累的明确证据，并可能引入错误分类。亚组分析，包括GBS亚型的地理分层，因各研究间报告不一致而受限。此外，潜在的发表偏倚和研究中高收入国家占主导可能影响对低收入环境的可推广性。本系统综述在研究启动前未进行前瞻性注册。然而，综述方法和纳入标准在研究筛选和数据提取前已预先定义，并按照既定系统综述指南进行。尽管如此，缺乏前瞻性注册可能增加报告偏倚风险，在解读研究结果时应予以考虑。最后，关键变量如合并症、疫苗接种史和长期结局的报告不一致，限制了对预后因素的进一步分析。
