一种非经典的TREM2-S100A9轴的发现：该轴可驱动促肿瘤性巨噬细胞极化，并使卵巢透明细胞癌对IL-17阻断治疗产生敏感性

《Cell Death Discovery》：Discovery of a non-canonical TREM2-S100A9 axis that drives pro-tumorigenic macrophage polarization and sensitizes ovarian clear cell carcinoma to IL-17 blockade

　　

摘要

卵巢透明细胞癌的快速进展以及显著的化疗耐药性与免疫抑制性的肿瘤微环境密切相关，但其潜在的分子驱动因素至今仍不明确。这一过程的核心在于肿瘤相关巨噬细胞的M2极化，它调控着有利于肿瘤生长的微环境。本研究揭示了导致这种病理性细胞间相互作用的一个新的关键信号通路。我们发现TREM2在卵巢透明细胞癌相关的肿瘤相关巨噬细胞上高表达，并在其M2分化过程中起着关键作用。从机制上来看，TREM2绕过了其传统的信号转导适配器，直接与钙结合蛋白S100A9发生相互作用。这种前所未有的相互作用起到了分子开关的作用，特异性地激活了IL-17信号通路。因此，TREM2-S100A9-IL-17级联反应会强烈推动M2极化，进而促进卵巢透明细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭。解决这一问题的关键在于通过基因沉默S100A9或使用临床级别的抗体塞库尼单抗来抑制IL-17A。在体外实验以及临床前异种移植模型中，这些有利于肿瘤生长的效应都被完全消除。本研究揭示了巨噬细胞推动癌症进展的新机制，并确定TREM2-S100A9-IL-17通路是一个关键的分子弱点，这为再次运用抗IL-17疗法打破卵巢透明细胞癌的免疫抑制屏障提供了有力依据。