内淋巴导管阻断术治疗梅尼埃病：一项双盲随机对照试验

《The Lancet Regional Health - Europe》：Endolymphatic duct blockage for Ménière’s disease: a double-blind, randomised controlled trial

　　

摘要 背景：梅尼埃病（Ménière's disease, MD）的治疗方法仍存在争议。内淋巴导管阻断术（endolymphatic duct blockage, EDB）被提出作为难治性梅尼埃病患者的新治疗手段，但缺乏双盲试验证据。因此，本双盲试验旨在评估EDB对比内淋巴囊减压术（endolymphatic sac decompression, ESD）在难治性梅尼埃病患者中的有效性。 方法：本研究为双盲、随机、多中心试验，比较EDB与ESD。纳入患者为经至少两次鼓室内皮质类固醇注射治疗后仍发作的单侧活动性梅尼埃病患者，来自荷兰2家大学医院和5家非大学医院。术中随机分配至EDB组或ESD组。术后随访1年，包括现场访视和使用手机应用程序（app）报告发作情况。患者和研究人员在整个随访期间均处于盲态。主要结局为术后12个月无眩晕发作，定义为前6个月内无任何发作。次要结局包括发作频率、生活质量、头晕、耳鸣及内耳功能。按意向治疗（intention-to-treat, ITT）原则进行分析。试验注册于ISRCTN注册库（ISRCTN12074571）。 结果：2021年6月23日至2023年9月12日，共纳入75例确诊梅尼埃病患者；39例行EDB，36例行ESD。无失访病例。12个月时，EDB组39例中23例（59%）无眩晕发作，ESD组36例中24例（67%）无眩晕发作（OR 0.72, 95% CI 0.28–1.84; p = 0.65）。次要结局包括生活质量、头晕、耳鸣及听力功能组间均无差异。基线患者期望值越高与治疗效果越好相关。发生3例严重不良事件（EDB组1例，ESD组2例），无死亡病例。 解释：本试验未显示EDB较ESD对难治性梅尼埃病患者更有益。鉴于两组结局相当，不应优先选择EDB而非ESD。基线期望与结局的关联提示非特异性治疗效应可能促成感知获益。未来研究应考虑纳入非手术或假手术（sham-surgery）对照组以进一步明确此类手术的真实效应，尽管此类试验实施具有挑战性。

论文解读：内淋巴导管阻断术（EDB）对比内淋巴囊减压术（ESD）治疗难治性梅尼埃病的双盲随机对照试验

该研究由Annejet A. Schenck、Raymond van de Berg、Thomas T.A. Peters等来自荷兰莱顿大学医学中心耳鼻咽喉头颈外科等多家机构的研究人员开展，论文发表于《The Lancet Regional Health – Europe》。梅尼埃病（Ménière's disease, MD）是一种以发作性眩晕、耳鸣、耳闷胀感及波动性感音神经性聋为特征的内耳疾病，目前认为与内淋巴积水（endolymphatic hydrops）相关，但其病因和发病机制尚未明确。现有治疗手段包括饮食控制、药物、鼓室内注射及手术，但疗效均存争议。内淋巴囊手术（endolymphatic sac surgery, ESS）包括内淋巴囊减压术（endolymphatic sac decompression, ESD）临床应用广泛，约60%–70%患者报道眩晕得到控制，但部分假手术对照研究提示存在明显的安慰剂效应。内淋巴导管阻断术（endolymphatic duct blockage, EDB）是近年提出的新术式，既往一项非盲随机试验报道EDB眩晕控制率超95%，但因缺乏盲法、样本小存在偏倚风险。因此研究人员开展此项多中心、双盲、随机对照试验，以明确EDB是否优于ESD。研究结果显示两组在主要及次要结局上均无显著差异，约三分之二患者在两种手术后均达到无眩晕发作状态，且患者术前期望与疗效正相关，提示手术获益可能包含非特异性效应及疾病自然病程因素。该研究表明EDB并不优于ESD，不推荐在临床中优先采用EDB替代ESD，强调了对梅尼埃病患者进行充分知情告知及共同决策的重要性。

主要研究方法概述：

研究人员在荷兰7家医院（2家大学医院、5家非大学医院）开展多中心、双盲、平行分组、1:1随机对照试验，纳入符合Barány学会确诊标准的单侧、活动性、经鼓室内皮质类固醇注射无效之难治性梅尼埃病患者。术中经Castor电子系统按研究中心、性别、病程（新发<2年/成熟≥2年）分层随机分为EDB组（放置并闭合夹闭内淋巴导管）与ESD对照组（放置开放夹后移除，行单纯内淋巴囊骨减压）。所有患者接受相同乳突切开显露内淋巴囊及导管步骤，由同一名经验丰富的术者参与所有手术以保证技术一致性；术后使用DizzyQuest应用程序每日记录眩晕发作，并于术后1周、3个月、6个月、12个月返院随访，患者及随访研究人员均对分组设盲。主要结局为术后12个月前连续6个月无眩晕发作（临床访视判定）；次要结局含APP记录的发作天数、发作严重程度、生活质量（Functional Level Scale, FLS；36-Item Short Form Health Survey, SF-36；EuroQol 5-Dimension questionnaire, EQ-5D-5L；visual analogue scale, VAS）、头晕残障指数（Dizziness Handicap Inventory, DHI）、耳鸣残障指数（Tinnitus Handicap Inventory, THI）、纯音测听（pure-tone audiometry, PTA）、言语识别率（speech discrimination score, SDS）、温度试验慢相速度（slow phase velocity, SPV）及额外干预与安全性。按意向治疗原则分析，二分类结局用卡方检验，连续变量用t检验或线性混合模型，Logistic回归分析基线期望与疗效关联。

研究结果

Participants（受试者）： 2021年6月至2023年9月共筛选入组75例（EDB组n=39，ESD组n=36），两组基线特征（性别、患侧、年龄、病程、近2个月及6个月发作次数、生活质量评分、DHI、THI、患耳PTA及SDS、温度试验SPV）均衡可比，无失访，最终ITT人群即全分析集为75例。

Primary outcome（主要结局）： 术后12个月时，EDB组59%（23/39）、ESD组67%（24/36）达到无眩晕发作（风险差?7.7个百分点，95% CI ?29.7 to 14.3；OR 0.72, 95% CI 0.28–1.84; p = 0.65），两组差异无统计学意义，EDB未显示优于ESD。

Vertigo attack frequency（眩晕发作频率——APP辅助记录）： APP记录显示EDB组66.7%（26/39）、ESD组41.7%（15/36）被判定为无发作（p = 0.03），但两组有发作天数占总随访天数的比例分别为2.0%与2.8%（p = 0.26），中位发作天数EDB组3.0天（IQR 0.0–12.0）、ESD组3.5天（IQR 1.3–17.0, p = 0.14），发作严重程度无差异（5.1 vs 4.7, p = 0.15），APP判定无发作比例的组间差异受少数ESD组高频发作离群值影响，总体临床意义有限且不改变主要结论。患者期望与APP记录发作频次无相关性（Spearman's ρ = ?0.12, p = 0.33）。

Quality-of-life outcomes（生活质量结局）： 术后12个月两组在FLS、SF-36躯体及精神成分、EQ-5D效用值、VAS自评健康、DHI及THI评分上均较基线改善，但组间差异均无统计学意义（p均>0.05），说明EDB与ESD对患者主观功能及生活质量的影响相当。

Hearing and vestibular outcomes（听力与前庭功能结局）： 患耳PTA均值术后EDB组由54.5 dB降至48.0 dB，ESD组由50.6 dB略升至51.4 dB，组间差3.4 dB（95% CI ?6.3 to 13.0, p = 0.49）；SDS组间差?15.2%（95% CI ?30.5 to 0.1, p = 0.051）；受影响侧温度试验SPV组间差1.5 °/s（p = 0.38），两组听力及前庭功能均保持稳定且无组间差异。

Additional treatments（额外治疗）： 随访期间追加使用倍他司汀或西比灵、鼓室内皮质类固醇注射、鼓室内庆大霉素注射及破坏性手术的比例两组间均无统计学差异，无一例在试验期内接受破坏性手术（前庭神经切断术或迷路切除术）。

Safety outcomes（安全性结局）： 严重不良事件共3例（EDB组1例持续脑脊液漏经再次手术治愈；ESD组各1例疑似颅内感染经抗生素完全恢复、1例短暂完全前庭耳蜗功能丧失自发恢复），EDB组术后继发良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo, BPPV）7例、ESD组3例，均经Epley复位缓解。

Expectation analysis（期望分析）： 76%患者术前强烈期望手术可缓解症状（量表最高分3分），平均期望分2.6±0.6；Logistic回归显示基线期望越高，达到主要结局（无眩晕发作）的可能性越大（OR 3.3, 95% CI 1.2–9.1, p = 0.021），校正年龄、性别、病程后结果不变，为唯一预测疗效的基线特征。

讨论与结论（翻译浓缩）：

在此项双盲随机对照试验中，内淋巴导管阻断术（EDB）与内淋巴囊减压术（ESD）相比，并未在术后12个月无眩晕发作率及任何次要结局上显示出优势。两组约60%–67%的患者达到眩晕控制，这与既往报道的ESD疗效及梅尼埃病自然缓解率相近。患者术前期望与治疗效果显著相关，提示非特异性治疗效应（包括安慰剂效应）及疾病自然病程可能共同构成手术所见改善的重要原因。鉴于EDB未显示超越ESD的特定手术机制获益且存在手术相关严重不良事件风险，不支持在临床实践中将EDB作为优于ESD的常规术式推广。对梅尼埃病患者的管理应重视患者教育、共同决策及对手术不确定获益和自发缓解可能性的充分告知。未来高质量研究需考虑设立非手术或假手术对照并系统评估患者期望，以厘清内淋巴囊类手术的真实特异性效应。