《Life Sciences》：Overactivated bradykinin–B2 receptor promotes type a aortic dissection by inducing endothelial dysfunction: Therapeutic effect of icatibant
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目的：A型主动脉夹层（TAAD）是一种危及生命的心血管急症，目前尚无有效的药物治疗。升高的缓激肽（BK）已被确定为TAAD患者术后不良预后的独立预测因子。然而，升高的BK是否以及如何促进TAAD发病机制仍不清楚。在此，研究人员旨在阐明BK及其受体在TAAD发病
目的：A型主动脉夹层（TAAD）是一种危及生命的心血管急症，目前尚无有效的药物治疗。升高的缓激肽（BK）已被确定为TAAD患者术后不良预后的独立预测因子。然而，升高的BK是否以及如何促进TAAD发病机制仍不清楚。在此，研究人员旨在阐明BK及其受体在TAAD发病机制中的机制作用。
材料与方法：研究人员测量了TAAD患者和匹配对照组的血浆和主动脉组织中的BK水平。在β-氨基丙腈（BAPN）诱导的TAAD小鼠模型中，评估了用伊卡替班（icatibant）选择性阻断缓激肽B2受体（B2R）的效果。通过评估人脐静脉内皮细胞（HUVECs）内的细胞内超氧化物和一氧化氮（NO）水平，进一步研究了潜在机制。
主要发现：与对照组相比，TAAD患者和小鼠的BK水平显著升高。在BAPN诱导的模型中，伊卡替班显著减缓疾病进展，独立于血压降低TAAD发生率和死亡率。机制上，过量的BK激活了内皮B2R，从而升高了细胞内超氧化物水平，抑制了NO产生，最终导致内皮损伤和TAAD；伊卡替班通过恢复磷酸化血管扩张剂刺激磷蛋白（P-VASP）水平和NO生物利用度逆转了这些变化。
意义：研究人员的发现表明，BK驱动的B2R激活诱导内皮功能障碍和TAAD。用伊卡替班靶向该通路可缓解疾病进展，表明B2R抑制是一种可行的抗TAAD药理学策略。
论文解读文章
**研究背景与目的**
A型主动脉夹层（TAAD）是一种危及生命的心血管急症，以升主动脉内膜撕裂、血液进入中膜形成真假腔为特征，目前尚无有效药物治疗。缓激肽（BK）作为血管活性肽，其生理功能包括血管舒张和降压，但研究证实TAAD患者术后循环BK水平升高与不良预后独立相关。然而，BK是否直接参与TAAD发病及其分子机制尚不明确。为此，研究人员基于临床样本、动物模型和细胞实验，系统探讨了BK及其受体在TAAD发病中的作用，并评估了B2受体（B2R）阻断剂伊卡替班（icatibant）的治疗潜力。
**研究内容与结论**
研究人员通过检测TAAD患者血浆和主动脉组织BK水平，明确其异常升高；采用BAPN（β-氨基丙腈）诱导的TAAD小鼠模型，发现选择性B2R阻断剂icatibant能显著降低疾病发生率和死亡率，而B1R阻断无效；进一步在人和小鼠血管组织及人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中证实，过量BK通过激活B2R引发氧化应激，抑制一氧化氮（NO）生成，导致内皮功能障碍，最终促进TAAD进展，而icatibant通过恢复磷酸化血管扩张剂刺激磷蛋白（P-VASP）水平和NO生物利用度改善内皮功能。该研究揭示了BK-B2R信号轴在TAAD中的核心致病作用，提出B2R抑制作为潜在治疗策略。论文发表在《Life Sciences》。
**主要技术方法**
1. **人类样本队列**：来自北京安贞医院生物库，包括40例TAAD患者与40例年龄性别匹配的健康对照者的血浆，以及TAAD患者术中升主动脉组织与心脏移植供者正常主动脉组织。
2. **动物模型**：3周龄雄性C57BL/6J小鼠，通过含0.4% BAPN的饲料诱导TAAD模型，持续4周。
3. **药物干预**：腹腔注射icatibant（B2R阻断剂，0.4 mg/kg）、SSR240612（非肽类B1R阻断剂）或DALBK（肽类B1R阻断剂）。
4. **细胞实验**：HUVECs经BK处理（±icatibant），采用DHE（二氢乙啶）荧光检测超氧化物水平，DAF-FM DA荧光检测NO水平。
5. **检测手段**：ELISA测血浆BK；Western blot测组织BK与P-VASP；免疫荧光测组织P-VASP；无创尾套法测血压；超声测主动脉直径；EVG（弹性Van Gieson）染色评估弹力纤维降解。
**研究结果**
**3.1 缓激肽在TAAD患者和小鼠中水平升高**
通过ELISA检测血浆BK，Western blot检测主动脉组织BK，结果显示TAAD患者血浆和主动脉组织BK均显著高于健康对照；BAPN诱导的TAAD小鼠主动脉BK也显著升高，表明BK异常升高与TAAD发病相关。
**3.2 缓激肽B2受体阻断减轻BAPN诱导的小鼠主动脉夹层**
与BAPN单独组相比，icatibant（B2R阻断）处理组小鼠28天死亡率从82.6%降至30.4%，且生存曲线显著改善；超声显示主动脉升部、弓部及胸主动脉扩张被抑制；大体解剖和组织学（H&E、EVG、Masson染色）显示主动脉破裂、假腔形成、弹力纤维降解及炎症浸润均显著减轻，而B1R阻断剂SSR240612和DALBK无保护作用。这些效应独立于血压和体重变化。
**3.3 缓激肽B2受体阻断通过改善内皮功能缓解主动脉夹层**
Western blot和免疫荧光显示，TAAD小鼠主动脉P-VASP水平显著降低（总VASP不变），icatibant治疗可恢复P-VASP；人类TAAD标本也呈现P-VASP降低；TAAD小鼠和患者的血浆NO水平均低于对照组，icatibant可升高NO水平。高血压亚组分析显示NO降低与高血压无关，提示BK-B2R介导的内皮损伤是独立机制。
**3.4 缓激肽B2受体阻断通过减轻氧化应激改善内皮功能**
在HUVECs中，BK浓度≥4 μM时，细胞内超氧化物（DHE荧光）呈剂量依赖性增加，同时NO水平降低；icatibant共处理可显著减少超氧化物生成并恢复NO水平。说明过量BK通过B2R激活氧化应激，降低NO生物利用度，而B2R阻断可逆转这一病理过程。
**讨论与结论**
讨论部分指出，BK在TAAD中的致病作用并非依赖于其生理性降压效应，而是通过B2R异常激活导致氧化应激，过量超氧化物与NO快速反应生成过氧亚硝酸盐，消耗NO并导致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联，形成氧化应激与NO降低的恶性循环。该机制与遗传性主动脉疾病（如马凡综合征）中NO过度生成不同，提示不同病因需针对性治疗。Icatibant作为已获批临床药物，有望转化为TAAD治疗新选择。
**研究结论**（原文翻译）：总之，本研究表明，TAAD患者和小鼠的BK水平异常升高。病理升高的BK通过结合B2受体，触发过度氧化应激，降低一氧化氮（NO）生物利用度，诱导内皮功能障碍，从而促进TAAD的发生和发展。用伊卡替班（icatibant）药理学抑制B2R可有效抑制这一病理级联反应，从而保护内皮功能并减轻主动脉损伤。这些发现将BK–B2R信号确定为TAAD发病机制中的关键机制轴，并表明用伊卡替班阻断B2R可能是一种潜在的治疗策略。
