由关键氨基酸替换介导的组织蛋白酶抗性促使轻链近端肾小管病中发生细胞内结晶

《Communications Biology》：Cathepsin resistance mediated by key amino acid substitutions drives intracellular crystallization in light chain proximal tubulopathy

　　

摘要

在浆细胞异常疾病中，单克隆游离轻链会引发多种肾脏病变。然而，由于序列数据匮乏，轻链引起的近端肾小管病变的机制至今仍不甚明了。本研究对5名患有轻链近端肾小管病变的患者的全长κ型游离轻链进行了分析，其中4名患者存在细胞内结晶。这些轻链与IGKV1-33种系序列的同源性最高，而形成结晶的轻链则存在独特的单个残基替代。这类轻链能生成稳定的约12千道尔顿的片段，且该片段能抵抗组织蛋白酶B和D的降解，这一现象在非结晶型轻链中并未观察到。从机制上来看，单个残基的替代显著提升了轻链对组织蛋白酶D的抵抗力，并有助于稳定片段的形成。通过体内实验对比重组的κWJJ序列及其单个氨基酸突变体，进一步证实了该替代在细胞内结晶形成中的重要作用。这些研究结果建立了轻链近端肾小管病变中溶酶体功能异常与结晶积累之间的序列关联。