肠道菌群失调引发的线粒体表观遗传编程是决定铁死亡易感性的关键因素

《Medical Hypotheses》：Gut dysbiosis induced mitochondrial epigenetic programming as a determinant of ferroptosis susceptibility

德巴布拉塔·达什|拉吉纳拉扬·蒂瓦里|普拉迪乌姆纳·库马尔·米什拉

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  肠道菌群失衡可能引发一种持续易患铁死亡的状态，而非导致急性铁死亡。
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  线粒体被认为通过稳定的表观遗传类似调控机制来决定对铁死亡的易感性。
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  菌群失衡产生的代谢物可能改变线粒体对铁的调控、氧化还原平衡以及脂质过氧化的阈值。
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  线粒体的铁死亡记忆或许能解释为何在炎症或压力消退后疾病仍会持续或复发。
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  该假说为慢性疾病中铁死亡、肠道微生物群及线粒体调控之间的关联提供了理论框架。

章节摘录

背景

铁死亡是一种由铁、脂质过氧化以及抗氧化防御能力下降所介导的独特机制，尤其与谷胱甘肽过氧化物酶4有关[1]、[2]。与细胞凋亡和坏死性凋亡不同，铁死亡直接与新陈代谢、细胞膜以及铁含量相关，且与炎症性肠病、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病、神经退行性疾病等慢性病的进展密切相关。

假说

肠道微生物群组成的紊乱会促使线粒体形成一种与历史状态相关的调控机制，即所谓的线粒体铁死亡记忆。这一模型不仅适用于某种特定的菌群失衡情况，也可用于因饮食、代谢、衰老、环境等因素导致的菌群失衡情形。我们认为，任何伴随微生物代谢物产生持续变化的菌群失衡状态都

假说的验证

尽管微生物组生物学、线粒体调控以及铁死亡研究这些领域此前并未相互结合，但现有证据却从多个方面支持这一假说。如今，肠道微生物群已被认为是影响铁吸收以及与铁死亡风险相关的各种氧化还原参数平衡的重要因素[17]、[18]。微生物群平衡的改变会影响肠道腔内的铁含量以及铁载体蛋白的活性，进而

假说检验

这些预测十分具体，可通过临床、细胞、分子以及系统实验方法进行验证。最重要的是，这类研究方法似乎能够帮助研究人员区分短暂的代谢事件与已形成的线粒体调控机制。这种研究方法的关键在于能够区分短暂的代谢物反应与线粒体对铁死亡易感性的稳定调控。从临床角度而言

假说的意义与讨论

如果这一假说被证实成立，那么铁死亡的性质将从对氧化应激或铁应激的反应，转变为由线粒体调控的、具有程序性的细胞易感阶段。实际上，这一模型并非认为线粒体是铁死亡的直接执行者，而是指出线粒体的铁死亡记忆是一种降低铁死亡激活阈值的易感性调节因子。在炎症性肠病中，具有铁死亡倾向的线粒体表型或许可以解释该疾病为何会持续存在

缩写列表

ACSL4	长链酰基辅酶A合成酶家族成员4。
GPX4	谷胱甘肽过氧化物酶4。
IBD	炎症性肠病。
MASLD	代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。
mtDNA	线粒体DNA。
ROS	活性氧物质。
SCFAs	短链脂肪酸。
TFAM	线粒体转录因子A。

CRediT作者贡献说明

德巴布拉塔·达什：撰写——初稿、方法学、研究实施。拉吉纳拉扬·蒂瓦里：撰写——审阅与编辑、软件使用、资源获取、数据整理。普拉迪乌姆纳·库马尔·米什拉：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、项目监督、经费筹集、正式分析、概念构思。

伦理声明

本论文属于基于假说的研究，未涉及任何涉及人类受试者、动物或可识别个人数据的实验，因此无需经过伦理审批或获得知情同意。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。