Pik3ip1在肌肉萎缩过程中介导甲状腺激素对PI3K/Akt/mTOR通路的调控作用

《Molecular Metabolism》：Pik3ip1 mediates Thyroid Hormone-dependent regulation of the PI3K/Akt/mTOR axis in muscle atrophy

　　

安纳丽塔·纳皮|塞雷娜·萨利奥基|费德里卡·雷斯特奥尔费尔|卡特里娜·米罗|露西娅·阿坎波拉|乔万娜·朱塞皮娜·阿尔托贝利|莫妮卡·登蒂切|安努齐亚塔·盖塔纳·奇卡蒂埃洛

意大利那不勒斯费德里科二世大学临床医学与外科系，80131，那不勒斯

摘要

骨骼肌萎缩是由合成与分解信号通路之间的失衡所导致的，这一过程通常涉及PI3K/Akt/mTOR通路的抑制。甲状腺激素是调控骨骼肌代谢和适应的关键内分泌物质，其作用因环境而异，可能促进肌肉萎缩或肥大。在本研究中，我们发现磷脂酰肌醇-3-激酶相互作用蛋白1（Pik3ip1）是调控甲状腺激素依赖性肌肉稳态的重要因子。通过对肌肉特异性D2基因敲除小鼠和甲状腺激素受体基因敲除小鼠的骨骼肌进行转录组分析，发现与Pik3ip1表达升高相关的分解代谢转录程序。同样地，Pik3ip1的表达在体内和体外条件下都与甲状腺激素信号传导呈负相关。在C2C12肌管中的功能研究表明，Pik3ip1过表达会抑制Akt/mTOR信号传导，这说明其诱导即可足以阻碍合成通路的激活。在体内，神经损伤引发的肌肉萎缩过程中，Pik3ip1的表达会迅速上升，并且在甲状腺激素信号传导发生改变的mD2KO和TRKO小鼠的肌肉中持续处于高水平。Pik3ip1的持续表达会导致Akt/mTOR通路激活受阻，进而加剧肌肉萎缩。相反，甲状腺激素治疗可降低Pik3ip1的水平，恢复Akt/mTOR信号传导，并促进合成反应。强制表达Pik3ip1则会减弱甲状腺激素诱导的Akt/mTOR磷酸化，这进一步证实了它作为甲状腺激素依赖性合成调控因子的作用。总体而言，这些研究结果表明Pik3ip1是骨骼肌中PI3K/Akt/mTOR信号传导的关键负调控因子，同时也确立了甲状腺激素-Pik3ip1通路在肌肉萎缩状态下维持肌肉质量中的重要作用。